氟丙嘧草酯的新合成工艺.docVIP

氟丙嘧草酯的新合成工艺 　　氟丙嘧草酯【{2-氯-5-[1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）嘧啶-1-基]苯甲酸-1-（丙烯氧基羰基）-1-甲基乙基酯}（1）】是一类高效、选择性强以及对环境友好的脲嘧啶类除草剂，属于原卟啉原氧化酶抑制剂，主要用于果园（包括葡萄园）、棉花地和非耕地，芽前处理防除禾本科杂草，以及一年生和多年生阔叶杂草、莎草等。 　　对于1 的合成，文献方法采用2-氯-5-硝基苯甲酸为原料，经酰氯化、与2-羟基-2-甲基丙酸丙烯酯缩合得2-氯-5-硝基苯甲酸-1-烯丙氧羰基-1-甲基-乙基酯，再经还原、异氰酸化、与3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯环合得1。该路线的弊端在于：（1） 将氨基用光气或双光气异氰酸化得到异氰酸酯，其高度不饱和的基团对水分十分敏感，实验需严格控水，条件较苛刻；（2） 先接上侧链之后，以分子结构较大的中间体去成环，会使得反应副产物增多，影响总收率；（3）3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的氮上甲基存在位阻效应，对成环有不利影响。 　　刘长令等报道了另一条合成路线：先用甲醇保护羧基，然后以较小的分子结构去合成脲嘧啶环中间体，最后连接侧链得1。但是该路线到目前为止没有实验报道。本文参考文献的思路，但改用氯甲酸乙酯和2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯反应得2-氯-5-（乙氧羰基） 氨基苯甲酸甲酯（3）；3与3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯环合得脲嘧啶环中间体（4）； 4再经甲基化、水解、酰化和缩合反应合成1（ Scheme 1），总收率55.2%，纯度99.1%。中间体和产物结构经1H NMR和EI-MS确证。 　　本文采用方法对4 的合成效果较好，既避免了异氰酸酯对水的敏感性，也消除了甲氨基的位阻效应，反应操作简便，收率较高。Scheme 1 合成路线具有操作方便、安全性好、收率较高等特点，适合工业化生产。 　　1 实验部分 　　1.1 仪器与试剂 　　ZF-7 型三用紫外分析仪； Brukor AVANCE400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标）；HP 5989A 型质谱仪。 　　2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯，2-羟基-2-甲基丙酸丙烯酯和3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯按文献方法合成；氢化钠（ 含量60%），上海天莲化工有限公司；硫酸二甲酯，上海凌峰化学试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯。 　　1.2 合成 　　（1） 2-氯-5-氨基苯甲酸甲酯（2）的合成 　　在压力反应釜中加入2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯20g（93mmol），1%Pt/C催化剂0.2g，三乙胺0.2g和甲醇40mL，搅拌下用氮气置换，于3.0MPa 氢压，85℃～90℃反应2h。抽滤，滤饼（催化剂）可重复使用。滤液加水50mL，用二氯甲烷（3×70mL） 萃取，合并萃取液，用饱和食盐水（3×50mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体16.2g化合物2，收率93.9%。 　　（2） 3的合成 　　在四口烧瓶中依次加入9.3g（50mmol）化合物2，吡啶6.3g（80mmol）和二氯甲烷100mL，搅拌下于0℃～5℃滴加氯甲酸乙酯6.5g（60mmol），滴毕，于0℃～5℃反应30min；于室温反应3h（TLC跟踪）。加入二氯甲烷20mL，依次用1mol?L -1盐酸（3×30mL），饱和碳酸氢钠溶液（3×30mL）和水（3×30mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得黄色固体12.5g化合物3，收率97.0%。 　　（3） 2-氯-5-（1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-三氟甲基嘧啶-1-基）苯甲酸甲酯（5）的合成 　　氮气保护，在四口烧瓶中加入氢化钠1.4g（35mmol）和无水DMF20mL，搅拌使其成悬浮液；加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）3.0g（30mmol），于0℃～5℃缓慢滴加3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯5.5g（30mmol），滴毕，于40℃反应30min。于30 min内滴加37.7g（30mmol）的DMF（15mL） 溶液； 于室温反应30min； 于135℃～140℃反应5h。加入碳酸钾5.0g和硫酸二甲酯3.8g（30mmol），于室温反应3h。倒入30mL 氨水中，搅拌下加水50 mL，用乙酸乙酯（3×50mL） 萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液（3×50mL） 洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液脱溶后用异丙醇重结晶得白色固体，于60℃真空干燥12h得白色固体10.8g化合物5，m.p.167℃～168℃（168℃～169℃），收率80.9%（3→5）。 　　（4） 2-氯-5-（1，2，3，6-四氢-3-甲基-2，6-二氧-4-三氟甲基嘧啶-1-基）苯甲酸（6）的合