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动脉粥样硬化的发病机制
;动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS):
①动脉内膜有脂质沉积
②平滑肌细胞及纤维成分增生
③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合,形成粥样物质
;一、AS的形成过程
①内皮细胞损伤和单核细胞粘附;
②泡沫细胞形成
巨噬细胞源性
肌源性泡沫细胞;;;;③平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖
④动脉粥样斑块形成
;;; 成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分(胶原、弹力蛋白等)。;;
AS斑块中有大量脂质聚集,浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。
;
当动脉内皮损伤时,血小板聚集于损伤部位,与白细胞一起形成血栓。
;
内皮细胞损伤
;三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用
; ;游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用:
(1)抑制细胞本身胆固醇的合成;
(2)转化成胆固醇酯贮存于胞浆中;;(3)被细胞膜摄取,构成细胞膜成分;
(4)使LDL受体数目减少,即LDL受体的下调。
;家族性高胆固醇血症
(familiar hypercholesterolemia,FH)
常染色体显性遗传性疾病,由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。
;(2) 清道夫受体途径
体外用125I标记的乙酰LDL(acLDL)研究结果表明,巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体,称为清道夫受体(scavenger receptor,SR)。
; SR有A、B、C、D和E五类,可识别多种带负电荷的配体,包括化学修饰的脂蛋白。; A类清道夫受体包括SR-AⅠ、SR-AⅡ和SR-AⅢ。在AS病变区, SR-AⅠ、SR-AⅡ主要在巨噬细胞表达。; SR-AⅠ和SR-AⅡ不受细胞内胆固醇的下调作用,可导致泡沫细胞的形成。; B类清道夫受体包括SR-BI和CD36两种亚型。BI发现于甾源性组织和肝脏。可介导HDL和LDL胆固醇酯的选择性吸收。;; CD36在内皮细胞、血小板、单核细胞和巨噬细胞均有表达,是摄取修饰LDL的主要受体。;; 已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL,这与细胞释放的自由基有密切关系。; 大量研究结果证明,在体内有oxLDL的存在:
①在家兔和人的AS斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;;②应用免疫组化方法,利用抗oxLDL的抗体证实AS在的动脉壁中存在oxLDL,而正常动脉壁不存在;
;③在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体;
④通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻AS斑块形成。
;ox-LDL致AS的机制
①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取,使巨噬细胞转变为泡沫细胞;
②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;;③促使单核细胞对内皮细胞的粘附,并促使其向巨噬细胞转化;
④直接引起血小板的聚集,促进血栓的形成。;⑤促使血管平滑肌细胞迁移和增殖
⑥刺激巨噬细胞释放多种细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子;(二)脂蛋白(a)在AS发生中的作用
脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与LDL相似的脂蛋白,除含有apoB外,还含有一种独特的apo(a)。 ;①血清Lp(a)水平和动脉apo(a)含量呈显著正相关;
②高血清Lp(a)也是动脉壁中apoB含量显著增高的原因;
;③apo(a)完整地存在于动脉壁,并与apoB共同定位于细胞介质;
④在AS斑块中apo(a)和apoB含量均增加。
; Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。
在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域,它与纤溶酶原(Pg)相似。 ; 用125I标记的Pg可与体外培养的人脐静脉内皮细胞结合,而LP(a)或apo(a)均可抑制这一过程,不含apo(a)的LP(a)均无这种抑制作用。
;LP(a)致AS的机制可能是:
①LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合,抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生,促使血液凝固性增加和血栓形成;;②进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖结合,形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬,形成泡沫细胞。
; 氧化型LP(a)分子更易于沉积于血管壁,被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞。; 氧化型LP(a)与Pg受体的结合较未修饰的LP(a)增强,从而干扰纤溶系统。
;(三)HDL在AS发生中的作用
;HDL抗AS的作用机制
胆固醇逆向转运
(reverse cholesterol transport,RCT)
动物实验和临床研究发现,HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。
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