第43章 人工合成抗菌药剖析.pptVIP

第一节 喹诺酮类药物（Quinolones） 概述 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1973）对大多数G-菌有效。 口服易吸收，产生耐药性较少， 但因血中游离 药物浓度低，而尿中药物浓度高，临床仅口服 用于尿路感染、肠道感染。 第三代 20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。 第四代 90年代后期研制的，是必威体育精装版的氟喹诺酮类药物， 代表药物：莫西沙星、加替沙星。 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类 来源及化学 喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。 增强抗菌活性 C6引入氟同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌谱明显扩大(金葡菌、铜绿假单胞菌）。 扩大抗菌谱 N1引入环丙基，药物对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌的杀灭作用进一步增强。 光敏反应 C8引入第二个氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。 广谱杀菌药 1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。 2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。 DNA回旋酶A亚基：抗G-菌的作用靶点 通过形成DNA-喹诺酮-DNA回旋酶的三元复合物，选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口和封口活性，阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用。 拓扑异构酶Ⅳ：抗G+菌的重要靶点 拓扑异构酶Ⅳ具有解环连活性，在DNA复制时负责将染色体分配到子代细菌。 喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性，干扰细菌DNA的复制，导致细菌死亡 本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无） 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌 耐药机制： 细菌DNA回旋酶的改变（GyrA基因突变）→A亚单位与药物的亲合力下降 micF基因阻止蛋白OmpF的翻译过程，导致OmpF合成减少，导致膜通道关闭 norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。 广谱、高效、口服吸收良好，与其它类别的抗菌药之间较少交叉耐药等特点。 1.泌尿生殖道感染： ①淋病首选 ②铜绿假单胞菌性尿道炎---环丙沙星（首选）。 ③前列腺炎均有较好效果。 3.肠道感染与伤寒 ①志贺菌引起的急，慢性菌痢---首选 ②志贺菌引起的菌痢、沙门菌胃肠炎首选 ③伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选 胃肠道反应 较常见（发生率3-5%） 中枢神经系统毒性（↓GABA与R的结合）： 轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、 惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。 心脏毒性 氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。 光敏反应 光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。 软骨损害 可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。 对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。 精神病和癫痫病患者不宜使用。 避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。 慎与茶碱、NSAID合用 应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。 二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin） 第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。 血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。 临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效一般。 对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值 口服吸收不完全（70%）， 对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。 主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染，也可作为二线抗TB药。 可诱发跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、运动员慎用 病例 口服吸收好(95%)，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。