第44章抗真菌药剖析.ppt

分 类 根据化学结构不同分为： 1.抗生素类 ①多烯类 两性霉素B、制霉素 ②非多烯类 灰黄霉素 2.唑类抗真菌药 ①咪唑类 酮康唑 ②三唑类 伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑 3.丙烯胺类抗真菌药 特比萘芬 4.嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶 常用抗真菌药作用机制 ⒈作用于真菌细胞膜 ①多烯类:与麦角固醇结合,膜通透性↑ →抗深部真菌 ②唑类:抑制麦角固醇合成,膜通透性↑ →广谱抗真菌药 ③丙烯胺类:抑制角鲨烯环氧酶从而抑制麦角固醇的生物合成 →抗浅部真菌 * 真菌感染 ※浅部真菌感染 皮肤癣菌 ※深部真菌感染 白色念珠菌 新型隐球菌 影响巨大，有时是致命性感染，而肺部真菌感染是最常见的深部真菌感染 甲羟戊酸←羟甲基戊二酰辅酶A←乙酰辅酶A 联苯苄唑（唑类） 角鲨烯 羊毛固醇 2，4-甲烯二氢羊毛固醇 脱甲基固醇 麦角固醇 ←多烯类 真菌细胞膜 角鲨烯环氧酶 ←丙烯胺类 14-脱甲基酶 (细胞色素P450)←唑类 ⒉作用于真菌细胞核 ①灰黄霉素： a.阻止微管蛋白聚合和纺锤体形成，从而抑制真菌的有丝分裂; b.化构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中,干扰真菌核酸合成。→抗皮肤真菌 ②氟胞嘧啶：透入胞内，转化为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入DNA中 →抗深部真菌 一、抗生素类 ※两性霉素B(amphotericin B) 【体内过程】口服肌注均难吸收, 刺激性大,必须静脉滴注;不易透BBB;肝代谢，消除缓慢,肾排。 【药理作用】 ①广谱 ②机制：选择性地与真菌细胞膜麦角固醇结合,导致膜的通透性增加,胞浆内容物外漏,菌体死亡 【临床应用】 ①深部真菌感染;真菌性脑膜炎，须加用小剂量鞘内注射 ②口服用于肠道真菌感染 ③局部用药 两性霉素B作用机制 真菌细胞膜 K+、胞内重要物质 两性霉素B 两性霉索B 【不良反应】(较多) ①静滴反应： (寒战高热，可伴头痛、厌食、恶心、呕吐，需逐渐加量、预防性使用解热镇痛药、抗组胺药和糖皮质激素) ②心律失常 ③肝肾损害 ④其它:低血钾、贫血等; 应用注意:静滴液新鲜配制定期作血钾血尿常规、肝肾功能和心电图检查 ※制霉菌素(nystatin)预防、治疗胃肠道念珠菌感染及局部应用 ※灰黄霉素(griseofulvin) 【体内过程】口服吸收较少,积存于角质的前体细胞 (外用无效) 【药理作用】 ①抗浅部真菌,头癣首选。不直接杀菌,疗程长,易复发,已少用。 ②机制:a.阻止微管蛋白聚合和纺锤体形成，从而抑制真菌的有丝分裂；b.化构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中,干扰真菌核酸合成。 【不良反应】毒性较大,主要表现在消化道和神经系统;与青霉素可能有交叉过敏 二、唑 类 ①咪唑类(酮康唑,克霉唑,咪康唑,联苯苄唑) ②三唑类(氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑) ◆合成的广谱抗真菌药 ◆作用机制:抑制依赖细胞色素P-450的 14－脱甲基酶,从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成,使膜通透性↑，胞内重要物质外漏而使真菌死亡。 X=C 咪唑 X=N 三唑 N N X R 表44-1 常用唑类抗真菌药比较 ? 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 抗菌谱 广谱(较窄) 广谱 广谱 给药途径 口服 口服,静脉给药 口服 血浆蛋白 结合率(%) 84% 11-12% 99% t1/2(h) 6-9 30 30-40 浓度比 (脑脊液:血清) 0.1 0.7 0.01 代谢器官 肝脏 ? 肝脏 肾脏排泄 2-4% 70% 1% 药物相互作用 经常发生 偶发 偶发 哺乳类固醇 合成的抑制 剂量依赖性 抑制 不抑制 不抑制 ※酮康唑(ketoconazole)◆广谱 ◆口服易吸收(酸性环境中易吸收，∴不能与抗酸药同服) ◆应用:主要用于治疗白色念珠菌病,也可用于皮肤癣菌感染(外用); 浅部真菌＞灰黄霉素和咪康唑，首选 深部