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抗肿瘤药物治疗进展 北京大学临床肿瘤学院 王 洁 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗 抗肿瘤药物历史进展 第一里程碑：氮芥 （1946） 1950s: CTX、5Fu 第二里程碑：铂类（ 70 s） 1980s :ADM、CBP、EPI、VDS、IFO、 5Fu(体内→5Fu) （低毒） 第三里程碑： ~1990s Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel) NVB、GEM、TOPOⅠ抑制剂 (Topotecan,CPT-11) 第四里程碑：？靶向治疗 90s 新化疗药物： US FDA 批准应用于晚期NSCLC 1994 – vinorelbine/cisplatin and vinorelbine 1998 – gemcitabine/cisplatin 1998 – paclitaxel/cisplatin 1999 – docetaxel (after platinum) 2003 – docetaxel/cisplatin 2003 – gefitnib (after platinum and docetaxel) 2004 – pemetrexed (after platinum) 2004 – erlotinib (after 1 prior chemotherapy) 抗肿瘤药物治疗进展 抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗 细胞毒类药物 根据化学结构分类 根据细胞增殖周期分类 根据细胞生物代谢特点分类 细胞毒类药物 根据化学结构分类 根据细胞增殖周期分类 根据细胞生物代谢特点分类 细胞增殖动力学与抗肿瘤药物 细胞周期分类 周期特异性 周期非特异性 抗肿瘤药物分类 细胞周期特异药物特点 选择增殖周期某时相 靶点：DNA合成前体、相关酶(S) 微管蛋白(M)等 作用弱、缓、时间依赖性 小剂量、持续性 抗肿瘤药物分类 细胞周期非特异药物特点 选择增殖期、G0细胞 作用靶点：DNA单、双链， 影响mRNA、蛋白质合成 细胞毒强度/剂量呈正比 作用强、迅速 大剂量、间歇性 常用的细胞周期特异性药物 常用的细胞周期非特异性药物 细胞毒类药物 根据化学结构分类 根据细胞增殖周期分类 根据细胞生物代谢特点分类 作用于细胞生物代谢靶点的药物 90s新药剂量、适应症 吉西他滨/健择(gemcitabine,GEM) 阿糖胞苷衍生物、周期特异(S期) 细胞毒机制： 1.抑制核糖核苷酸还原酶 →脱氧核苷酸合成↓→DNA合成↓修复↓ 2.胞嘧啶(C)-鸟嘌呤(G) ↑ GEM取代→GEM-G(掩蔽链) →DNA断裂、修复(-) 3.GEM活性代谢物↑↑ 临床：胰腺癌、NSCLC、乳癌 Irinotecan(伊立替肯)，topotecan(拓扑替肯) Irinotecan(CPT-11)/M for Colorectalcancer (二) (Vanhoefer等,2001) SCLC CPT-11(一线) (一) (Ⅱ期) (Kudoh等,1998) CPT-11 /Cisplatin for SCLC Treatment Induction Chemotherapy(JCOG 9511) Results 奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP) 第三代铂 1、2氨基环乙烷(DACH)替代CDDP氨基 靶点-DNA DNA链共价结合 →链间交联→DNA复制、转录 L-OHP/DNA结合速度、稳定度 CDDP/DNA结合 L-OHP/CDDP交叉耐药(-) 临床：晚结直肠癌(一、二线) 胃、卵巢、NSCLC等 限制毒性：末梢神经(感觉)、恶/吐、腹泻 G3/4