临床药理学资料讲解.ppt

* * 希罗达?的酶激活 希罗达?和它的中间代谢产物5‘-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）和5‘-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）只有在转化为5-FU后才有细胞毒活性, 共通过3级酶链反应转变成具细胞毒性的代谢1。 在快速和几乎完全地被吸收以后，希罗达?在肝脏内被羧酸酯酶水解为5‘-DFCR，下一步在肝和/或肿瘤组织内进行，由胞苷脱氨酶将5’-DFCR 转变成5‘-DFUR，第3步也是最后步骤，在TP 的作用下转为5-FU，而TP在肿瘤组织内的活性高于正常组织，从而使希罗达?能被肿瘤选择性激活2。 1. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998;34:1274–81. 2. Schüller J, Cassidy J, Dumont E et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7. * 人体正常组织的TP活性 在Miwa 及其同事进行的研究中，对希罗达?转化为5-FU的过程中涉及的三个酶（胞苷脱氨酶、羧酸酯酶和TP）进行了检测1 。每个病例均提取了正常和肿瘤组织。结果发现，在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和卵巢癌病人中，同一个体肿瘤组织的TP活性显著高于正常组织。研究同时显示，羧酸酯酶几乎只存在于肝内，正常组织和肿瘤内的活性差异很小。而肿瘤组织和肝内的胞苷脱氨酶活性高于肿瘤细胞周围的正常组织。 1. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998;34:1274–81. * Three Emerging New Drugs for NSCLC: Pemetrexed, Bortezomib, and Cetuximab The Oncologist 2005;10:282–291 * The results of Iressa Non-small-cell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2 INTACT-1 INTACT-2 Gefitinib 500?mg/d Gefitinib 250?mg/d Placebo Gefitinib 500?mg/d Gefitinib 250?mg/d Placebo Complete response (%) 2.1 3.0 0.9 0.6 2.3 1.0 Partial response (%) 47.6 47.2 43.2 31.5 32.7 32.5 Overall response rate (%) 49.7 50.2 44.1 32.1 35.0 33.5 Median survival time (months) 9.92 9.86 11.07 8.74 9.82 9.92 1-year survival (%) 43 41 45 37 41 42 Time to progression (months) 5.55 5.85 5.98 4.67 5.32 5.06 Iressa在日本与中国的临床试验结果(27%) Iressa循证医学原则 几个重要性指标: 19外显子: L858R (CTG→CGG) 亮氨酸→精氨酸, G719S 苷氨酸→丝氨酸 746-759 缺失 (敏感性指标) 20外显子: T790M 苏氨酸→蛋氨酸 (耐药) Met 基因扩增 Her家族成员 Tarceva and Ires