马凡综合征的诊治讲义.pptVIP

认识发展 一些常染色体显性遗传疾病的基因诊断已经成功应用于临床，比如脆性X综合征、常染色体显性遗传型(成人型)多囊肾、镰刀状贫血、脊髓小脑共济失调等 ---Kahryaman S,Karlikaya G，Sertyel ,et al. Clinical aspects of preimplantation genetic diagnosis for single gene disorders combined with HLA typing Reprod Biomed Online, 2004, 9: 529-532. 基因诊断的适用范围 由于外显率下降和表现度多样导致诊断困难。 外显率下降是指在一些患某种疾病的患者中缺乏具有此病特征的表现型。 表现度多样是指某种疾病具有高度可变的表型。 当临床处置受基因型或突变类型影响较大，而基因反映的信息将会改变治疗策略时 例如在长QT综合征中某一特定的基因型有发生心室颤动的高危险性，则可建议其进行预防性的室内除颤器植入以减少发生猝死的可能性。 Vincent GM, Pyeritz RE, Splawsld I, et al. Role of DNA testing for diagnosis,management and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy , and Marfan syndrome. Heart，2001,86.12-14. 基因筛查 也有2种情况下适合进行大规模的基因筛查: 一是致病基因和所有的突变已知，否则患有此种疾病而携带有未知突变的患者，基因诊断的结果将是“假阴性”，这将使诊断和治疗复杂化而不是简单化 二是疾病是由单基因突变引起的。当疾病是由多基因突变引起的或是由异常基因和环境因素共同作用引起的时候，基因诊断就无效 关于MFS MFS为常染色体显性遗传疾病，有25%的先证者系自发突变。分子遗传学检测表明符合临床诊断标准的MFS患者中有70 -90%发生了致病性FBN-1基因(定位在15q2.1)突变。到口前为止 已发现600多种不同的FBN-1基因突变，其中绝大多数突变对一个家系来说是独特的，只有不到20%的突变在多个家系中重复出现。 Baileau C, Jandeau G, Mizuguchi T. Molecular genetics of Marfan syndrome.Curr Opin Cardiol, 2010, 20: 194-200. 在MFS的基因型一临床表型关系没有完全清晰之前，FBN-1基因突变检测的直接益处来自于对已知MFS患者亲属的分子生物学筛查 目前MFS研究多是其复杂基因型一表型关系的确立。 研究纳入在阜外心血管病医院收集的马凡综合征家系的先证者和散发病例，共55例，纳入120例无血缘关系的正常人作为对照组。应用直接测序的方法检测FBNI基因突变位点，采集患者临床资料，进行基因型表型分析。 分子生物学领域可对遗传性心血管疾病基因功能和表达进行精确阐述，可能改变目前遗传性心脏病的治疗策略 谢谢聆听 刘 瑞 鑫 2014 . 08 .08 内容提纲 Marfan syndrome 疾病简介 病因及发病机制 临床表现 检查及诊断 治疗及预后 Marfan syndrome 临床认识发展 Marfan syndrome 马方综合征(Marfan syndrome MFS)是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，主要累及眼、骨骼和心血管等系统，患病率为17-70/10万，无国家和性别差异。 --Dietz HC and Pyeritz RE. Mutations in the human gene for fihrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders [J]. Hum Mol Genet, 1995, 4 Spec No: 1799-1809. 原纤维蛋白一1基因(Fibrillin-1gene, FBNI)是MFS的最常见的致病基因 该基因定位于15q2.1,cDNA全长200 kb,65个外显子，编码序列为10 kb。 FBN-1基因的表达产物为原纤维蛋白-1 原纤维蛋白 FBN-1 （fibrillin-1） 一种糖蛋白，由2 871个氨基酸组成，是构成细胞外微纤维(直径10一12 nm)的主要蛋白之一，构成微纤维的蛋白还有原纤维蛋白一2.微纤维相关糖蛋白和微纤维相关蛋白。 微纤维以二种形式存在于组织中： 一种是与弹性蛋白结合形成弹性纤维的形式存