非甾体消炎药萘普生不对称合成研究.pdfVIP

维普资讯 20OO年第58卷 化 学 学报 Ⅷ ．58．20O0 第 1期，100—104 AcrAcHlMICASINIC~ No．1．100—104 非甾体消炎药萘普生不对称合成研究 j； ja √范国枝 胡艾希 · 郭灿城 丁 、1L —1；-大学化学工孚r一长沙410~2 Ogz／3 摘要 萘酱生[ s 一 + 一2一 6一甲氧基一2一萘基 丙酸]是一种非常重要的非甾体消炎镇痛药．以 2丑，3丑 一 酒石酸二甲醑为手性辅助剂，2一甲氧基萘经溴代、丙酰化、缩酮化、不对称溴化、水解、立体专一性重排和催化氢转 移氢解等反应台成了光学活性萘普生，化学收率44％．制备的萘普生的光学纯度 [a]苦 +635a 符合中华人民共 和国药典 1995年版 的要求． ，41关键词 荣普生． 2R，3R 一酒石馥二甲酯，1，3一二溴一5．5一二甲基海因，不对称溴化，a一溴代 缩酮的 塑墅皇璺，日 笥伴f爱 AsymmetricSynthesisofNaproxen HUAi—Xi‘ GU0Can—Cheng FAN Guo—Zhi 姆 凸棚缸 and 册 ，皿嘲 ，c ，410~2 Al~traetNaproxenw衄 synthesizedfwm2一methoxynaphthalene，using 2R，3R 一dimethyltartrateas chiralauxiliary，DBDMH andBr2asbmninatingagent，KI~PO4asreartangemeaatagent，10％Pd—C／ HC02N a8catalytic恤msferhydrogenolyticagentviapztrpionyllzation，asynⅡIle cb~ninafion，hydrolysis， rearrangementandcatalytictranfelhydrogenolysis．Totalyleldw衄44％ basedon2一methoxynaphthalene withthee．e．valueofproductbeiJ 94％． Keywords naproxen， 2R，3R 一dimethylta~ate，DBDMH，asymmetricbamfination，reartmagemsnt asymmetricsynthesis 萘普生[ S 一 + 一2一 6一甲氧基一2一萘 1 结果与讨论 基 丙酸]是一种非常重要的非甾体消炎镇痛药．其 S一异构体的药效为 一异构体的28倍 ．不对称合 1．1 漠代反应和丙酰化反应 成研究国外报道较多_lI2】，国内报道较少L，．赵培 本文首次采用 1，3一二溴 一5，5一二甲基海因 庆等_3报道了不对称催化氢化制备萘普生；周宏英 溴化2一甲氧基萘 ，在 1位 引入溴 ，收率较高 等L4J报道了用手性膦配体DDPPI对2一 6一甲氧基 97．5％ ．用 溴化2一甲氧基萘 ，在 1，6位同时 一 2一萘基 乙醇进行不对称羰基化反应合成了萘 普生甲酯．本文报道用 2R，3R 一酒石酸二甲酯作 溴化6【_．NB$也可作溴化剂[，但与 DBDMH相 比 为手性辅助剂制得手性缩酮，经不对称溴化、立体 较，DBDMH具有稳定性好、溶解性好、含溴量高和价 专一性的a一溴代缩酮的重排等反应 合成了光学 廉的优点．2一甲氧基萘 1位被溴取代后，丙酰化反 活性萘普生 1 的改进工艺见 图式 1 ． 应只能在6位上发生，致使丙酰化的收率由50％ 1 位未溴代 左右_8J提高到87．7％． · E—mail：huai：d@瑚 ．htmu．edu．帆 收稿 日期：1998—12—15，修回日期：1999—03一仇，定稿日期：1999—05—08，湖南省科委重点资助课题 Itt~4ved 舶 15，1998，R March1．1999，A∞甲l M町8，1999 维普资讯 January20O0 胡艾希等：非甾体消炎药萘酱生不对称台成研究 101 1．2 缩酮化反应 95％ 以3计 ．由于3中萘环5位溴的吸电子作用 本文研究两步 “一锅法”合成化含物5．以对甲 使得羰基碳正电性增加 ，缩酮化反应易于发生，其收 苯磺酸为催化剂，以苯和乙醇为溶剂，回流条件下3 率由81％ 1位未溴代 提高到95％．而且原料易 和原甲酸三乙酯反应制得4．4未经提纯，直接加入 得，利于工业化． 2R，3R 一酒石酸二甲酯 “一锅法”得到 5，收率 乓O 。￡@ ArCOCH2CH] B77％ 2 3 n Mo2c、 o2M。 CCH： 一 ： 1 0JEt I II摹峙％ A~--CCH2CH3 M~O2C CO,M e O O c、 一 C『H3CO2H11 A Br 6 7 8