HP-111有机残留检测方法学验证方案一.docVIP

1 目的 确保盐酸厄洛替尼有机残留检测方法准确、重现并耐用，为建立检验操作程序提供依据。 范围 盐酸厄洛替尼有机残留检测方法验证。 验证小组成员及职责 成员 姓名 部门 职务 工作分工 负责人 刘晓红 分管质量 副批准验证方案 审核 张加明 QA QA科长 负责对方案及报告进行型式审核 组长 邓福英 QC QC科长 组织协调和实施验证工作 组员 QC 检验员 检测验证的分析工作 组员 QC 检验员 检测验证的分析工作 验证依据 ICH Q2 QC-SMP014 5 验证内容 验证可接受标准 项目 指标 方法专属性 稀释剂空白实验不干扰样品测试 溶剂混合实验 分离度大于1.系统适性 理论塔板数 大于000 重复进样各溶剂峰面积RSD% 小于.0% 对称因子 0.8-1.2 分离度 大于1.5 检测限 符合S/N=3+ 1)：1 定量限 符合S/N=10+ 1)：1 线性测定 相关系数大于0.99方法耐用性 (RSD%) 小于10.0% 加入实验 符合S/N=3+ 1)：1 方法准确度（回收率）.0%～.0% 中间精密度 小于10.0% 5.2 测试方法的验证 5.2.1色谱条件 DB-624 (30m×0.53 mm×3μm） 5.2.2 验证内容二甲基甲酰胺、因中间体Z2的后处理过程经过多次水洗，且成品制备过程中加入盐酸成盐，故关键起始原料M2中三乙胺没有存在的可能性。我们对关键起始原料中除三乙胺以外的Ⅱ类溶剂、中间体及成品制备过程中用到的所有溶剂，即二氯甲烷、甲醇、甲苯、，采用气相顶空进样法在成品进行研究与控制。 N,N-二甲基乙酰胺会干扰N,N-二甲基甲酰胺N,N-二甲基甲酰胺 5.2.2.3 因存在样品效应，正己烷回收率不能达到80%～120%，故在试生产阶段转给合川时，将溶剂正己烷，成品中不进行检测，在中间体Z2中进行单独控制（方法学验证三）。 5.2.3 验证用样品、试剂及结果概要有机溶剂及残留允许限度见下表：溶剂名称 ICH指南的分类 ICH限度指标 一氯甲烷无毒理数据（USP467）乙醇Ⅲ类异丙醇Ⅲ类 3000ppm 3000ppm 正己烷 Ⅱ类 290 ppm 290 ppm 甲苯 Ⅱ类 890 ppm 890 ppm 二氯甲烷 Ⅱ类 600 ppm 600 ppm N,N-二甲基甲酰胺 880ppm 880ppm 三乙胺Ⅱ类290ppm ---- 苯 Ⅰ类 2ppm 2ppm 5.2.4 溶液配制贮备甲醇贮备液：精密称甲醇g，置装有适量的ml量瓶中，加使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。乙醇贮备液：精密称乙醇g，置装有适量的0ml量瓶中，加使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。贮备液：精密称g，置装有适量的0ml量瓶中，加使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。贮备液：精密称g，置装有适量的0ml量瓶中，加使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。二氯甲烷贮备液：精密称二氯甲烷0.g，置装有适量的0ml量瓶中，加使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。甲苯贮备液：精密称甲苯0.g，置装有适量的0ml量瓶中，加使溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。N,N-二甲分别精密移取摇匀即可。样品溶液精密称定盖密封，使其溶解，即得测定方法 精密称定加盖密封，立即振摇使其溶解，即得，记录色谱图，按标法计算测定结果。计算公式 样品的有机残留量按下式计算： 式中CT---样品溶液中有机溶剂的浓度ppm； Cs---标准溶液中有机溶剂的浓度ppm；s---标准溶液中有机溶剂峰；---样品溶液中有机溶剂；f u---样品的稀释因子5.3 方法专属性 5.3.1实验过程稀释至刻度摇匀稀释至刻度摇匀精密称定盖密封，使其溶解，精密称定盖密封，使其溶解，盖密封，表 方法专属性 溶剂名称 混合进样 保留时间（min）保留时间（min）分离度 甲醇 乙醇 异丙醇 丙酮 二氯甲烷 甲苯 样品对溶剂检测 干扰，稀释剂对检测 干扰。 5.3.2 结论：方法耐用性实验过程 分别调整各实验条件(柱温1℃、升温程序1℃/min、柱流速0.1ml/min)，测试溶液，记录溶剂间的分离度。表 耐用性测试表正 常 条 件 流速（ml/min） ℃） 升温速率（℃/min） 1.1 99 101 14 16 甲醇 RT( min) 分离度 乙醇 RT( min) 分离度 异丙醇 RT( min) 分离度 丙酮 RT( min) 分离度 二氯甲烷 RT( min) 分离度