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衰老与阿尔茨海默病的营养基因组学研究进展 蒋与刚 (军事医学科学院卫生学环境医学研究所，天津300050) 随着人口的老龄化，阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、 亨廷顿舞蹈病(HD)等神经退行性疾病随之激增，老年认知衰退与神经退行性疾病的防治面临 严峻的挑战。国内外研究表明，认知功能损害与多种营养素缺乏有关；膳食中摄入某些营养 素或直接补充抗氧化剂具有预防认知功能衰退和痴呆的作用。衰老及神经退行性疾病的机制 迄今尚未阐明，且缺乏有效干预措施。高通量、大规模基因组技术的出现，为上述问题的解 决提供了契机与可能。本文综述了衰老与阿尔茨海默病营养基因组学的研究进展。 一、营养基因组学概述 近年来，基因组学、生物信息学在生物技术领域的研究获得了巨大进展，为在营养学领 域研究膳食与基因的交互作用创造了良好的条件。在此背景下，营养基因组学(Nutrigenomics) 应运而生，并成为新世纪营养学研究的前沿。 (一)概念及主要技术手段 营养基因组学是研究营养素和植物化学物对人体基因的转录、翻译表达的影响以及代谢 机制的科学。主要从分子水平和人群水平研究膳食营养与基因的交互作用及其对人类健康的 影响。通过研究，将建立基于个体基因组结构特征的膳食干预方法和营养保健手段，提出更 具个体化的营养政策，进而使营养学研究的成果能够更有效地应用于疾病的预防，促进人类 健康。其主要研究技术包括cDNA的扩增片段长度多态性技术、示差筛选技术、扣除杂交 技术、mRNA差异显示技术、代表性差异分析技术、抑制性消减杂交技术、基因表达系列 分析技术、生物j卷片技术、DNA微阵列技术、基凶敲除技术以及RNA干扰技术，等。 (二)研究内容 1．揭示营养素对人体代谢作用的分子机制；2．发现与确证营养相关的生物标记物；3．建 立营养索的需要量：4．加深对植物化学物质的认识：5．应用于食品安全的研究；6．构建营养 基I封组数据库，等。 (二三)研究现状 1．J鞫明营养素的作用机制 兀J‘通过基凶裳达的变化研冗能量限制、维乍素和矿物／C袭缺 乏、葡萄糖代谢以及营养相关慢性疾病等许多问题，通过营养基凶组学研究，将能愉测到营 79 养素对整个细胞、整个组织或整个系统及作用通路上所有已知的和未知的分予的影响，凶此， 这种轮廓的监测无疑将使得研究者能够真正全面地了解营养素的作用机制。 维生素A、D，锌，脂肪酸等某些营养素能够直接影响基因表达，而膳食纤维等其它成 分则是通过激素信号、机械刺激或肠道微生物代谢产物发挥问接作用。通过应用强有力的分 子生物学技术，科学家能够测定单一营养素对某种细胞或组织基因表达谱的影响。Blanchard 应用mRNA差异显示技术比较了锌缺乏大鼠小肠基因表达的变化，结果发现因缺锌所致的小 肠中两种肽类激素、小肠脂肪酸结合蛋白、小肠碱性磷酸酶II等的mRNA均发生显著变化： in 而且锌缺乏时小肠uroguanylmRNA表达较常锌组增高了2．5倍。Uroguanylin是一种肽 类激素，与肠道液体平衡的维持及腹泻的发生有关。研究结果提示缺锌可能存在诱导小肠 类基因的高密度寡核苷酸阵列对喂饲了低硒膳食的C57BI／6J小鼠小肠的基因表达水平进行 了检测。结果显示，相对于高硒膳食对照组，在所有被检测的基因中，84个基因的表达增 高超过了两倍而48个基因的表达降低了四分之三。其中表达增高的包括DNA损伤／氧化诱 导的基因如GADD34和GADD45，以及细胞增殖基因；而表达降低的则包括谷胱甘肽过氧化物 酶(GPXI)、P4503A1、289等。研究结果表明硒的营养状况可能影响与肿瘤发生有关的多条 途径。Takahashi等人通过对喂饲高鱼油膳食的小鼠肝中6521个基因表达的检测发现，鱼 油可以降低与活性氧生成有关的因子如羟化固醇和芳香酚形式的硫转移酶的基因表达；同时 可提高Mn-SOD、谷胱甘肽转移酶和UCP-2等一些抗氧化剂的基因表达。高鱼油膳食尽管可 能通过活化PPARⅡ而增加氧负荷，它同时又可以通过一种负反馈机制来抑制这个活化作用。 作者还发现～些免疫反应有关的基凶表达的增高。所仃这些都可能降低活性氧造成的损伤。 2。发现与确证营养相关疾病的分子标记物借助于功能基因组学的技术手段，膳食因素 (营养素)可通过对从DNA、RNA到蛋