喜格迈作用机制.pptVIP

磺脲类受体SUR特性 血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少, 同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流, 使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛 喜格迈的抗心绞痛作用 尼可地尔对冠脉的作用 喜格迈的心脏保护作用 缺血预适应通路：线粒体KATP开放起关键作用 尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡 尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响 试验对象 对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者30例 试验方法 在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口服给药1周 将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，以5分钟为间隔，反复操作2次 在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的ST段上升总和与球囊扩张结束1分钟后的QT离散度 尼可地尔可减轻PTCA中的缺血影响 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 尼可地尔组 对照组 总ST段抬高 P0.05 MV 尼可地尔组 对照组 QT离散度 P0.001 * 喜格迈（尼可地尔片）是一种KATP通道开放剂，具有独特的双重作用机制。当开放血管平滑肌上的KATP通道时，可以扩张微小冠脉，减少后负荷，并同时增加缺血区的血氧供应，当开放心肌线粒体上的KATP通道时，可以模拟缺血预适应，保护心肌。 尼可地尔除了KATP通道开放作用外，尼可地尔分子结构中的硝基可以发挥类硝酸酯作用，包括扩张大冠脉和容量血管，降低前负荷，减少氧化 * 尼可地尔抗心绞痛作用是一个双重作用机制：ATP敏感的钾离子通道开放作用和类硝酸酯作用。 ATP敏感的钾离子通道开放作用，是尼可地尔发挥抗心绞痛的一个独特作用机制： 尼可地尔可以开放血管平滑肌细胞膜上的KATP钾离子通道，导致钾离子外流，导致细胞膜出现超极化（如膜电位有-90mV下降到-120mV），而超极化会抑制电压依赖的钙离子通道的开放，导致钙离子内流减少。 类硝酸酯作用机制，尼可地尔发挥硝酸酯作用是通过两个途径。 1）NO途径—经典的硝酸酯作用途径：尼可地尔通过NO依赖的方式激活鸟苷酸环化酶（cGMP），导致cGMP生成增加。 cGMP生成增加一方面会降低收缩蛋白对钙离子敏感性，另一方面可以激活钙离子泵，将钙离子导出，从而减少细胞内钙离子浓度。 2）尼可地尔还可以以不依赖NO途径直接激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP生成增加，进而发挥作用。这个途径不同于硝酸酯。 因此，尼可地尔通过类硝酸酯作用和KATP通道开放作用，可以有效地降低细胞内钙离子浓度，降低收缩蛋白对钙离子敏感性，从而舒张血管，增加血流供应，缓解心绞痛。 * 尼可地尔的类硝酸酯作用和KATP通道开放作用在试验中得到了证实。 这是尼可地尔对血管舒张的量效图，纵坐标为血管舒张程度，横坐标为尼可地尔浓度负对数，由左向右，尼可地尔的浓度逐渐增大。试验分为三组，一组为空白对照—只使用尼可地尔，不加任何抑制剂，第2组为亚甲蓝组，在使用尼可地尔的同时加用cGMP生成酶抑制剂亚甲蓝，抑制硝酸酯样作用，第3组为格列苯脲组，在使用尼可地尔的同时加用KATP通道抑制剂格列苯脲，阻断其KATP通道开放作用。 以血管舒张50%为例，与空白对照组相比，加入硝酸酯作用抑制剂亚甲蓝后，曲线右移，意味着需要提高尼可地尔的浓度才能到达相同的舒张程度，也就是硝酸酯抑制剂亚甲蓝抑制了尼可地尔的部分作用。加入KATP通道抑制剂格列苯脲后，曲线同样右移，意味着抑制钾离子通道开放，抑制了尼可地尔的一部分作用。 由此可以看出，尼可地尔同时具有类硝酸酯作用和KATP通道开放作用。 此外，当处于两条右移曲线的交叉点处的浓度时，抑制酸酯作用和KATP通道开放作用，对血管舒张的影响相同；当浓度低于此点时，抑制硝酸酯作用对血管舒张的影响小于抑制KATP通道开放作用，说明低浓度时，尼可地尔的KATP通道开放作用强于硝酸酯作用，反之，在高浓度时，尼可地尔的硝酸酯作用强于KATP通道开放。 硝酸甘油和尼可地尔均可以扩张冠状动脉，但作用机制不同是否会导致冠脉的扩张不同。对麻醉开胸犬静脉注射尼可地尔或硝酸甘油（NTG），观察尼可地尔和硝酸甘油对不同管腔直径冠脉的扩张情况，管腔直径分为三组，ID ≤ 100um 为毛细血管，100ID ≤≦200微小血管，ID＞200为大血管。说明NTG和尼可地尔的使用剂量选定是基于相同的降压效果。研究结果表明： ID＞200为大血管组：尼可地尔和硝酸甘油均明显