药物代谢酶的基因多态性在临床中的重要性.docVIP

执业药师继续教育网 药物代谢酶的基因多态性在临床中的重要性 欲实现临床真正意义上的个体化给药，就必须高度关注人群中的超快代谢型 (UM)和慢代谢型(PM)患者，同时还要了解在并用药时哪些是低治疗指数的药物。因低治疗指数的药物如地高辛、华法林等，一且发生在基因多态性的患者，其后果更加严重，因其血药浓度的轻微变化，就会招至药效与不良反应的巨大改变。 CYP2D6对药物代谢的影响 CYP2D6 为一低容量高亲和力的药酶(注:CYP3A4,CYPlA2为高容量低亲和力药酶)，在较低浓 度时即可发挥催化代谢作用。其在肝脏的含量虽仅约占1%，但它在全部酶系发挥作用中却占了14%，可代谢临床常用药物的25%。其底物多系高亲脂性盐基，包括β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗心律失常药以及阿片类镇痛剂。以下介绍几种既是CYP2D6底物，又是治疗指数较低的药物，值得临床高度关注： 1. 5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs) 氟西汀(Fluxetine)：为一手性药物，即有R-和S型两种，二者均有抑制5-羟色胺重摄取作用，但以S型为主，R型只占1/20。S型主经 (60%)CYP2D6代谢为S-去甲氟西汀，CYP3A4参加部分；R型的代谢除CYP2D6外，还有CYP2C9参与。当口服2Omg时，PM者的AUC是EM者的0.5～3.9倍；如口服6Omg，对PM者而言，S型与R型去甲氟西汀的平均AUC分别高于EM的11.5倍和2.4倍。其结果可想而知。 帕罗西汀：主由(80%)CYP2D6代谢，还有其他酶参与。当口服3Omg时，PM者的AUC高于EM者7倍，如长期应用则仅高出1.7倍；另一报告口服3Omg、l2h后，PM者的AUC高于EM者3.3倍；另一报告以稳态谷浓度为指标，杂合子EM者高于纯合子EM者2倍。 氟伏沙明：主由CYPlA2代谢，还有CYP2D6、2C19参与，单剂量研究报告，PM者的AUC高于EM者1.3倍；而另一些报告则认为二者区别不大。 文拉法辛：为多途径代谢，CYP2D6部分参与，PM者与EM者的母体与代谢物的比例差异较大，提示该药受基因多态性影响较小，但由CYP2D6代谢的R-型文拉法辛，抑制去甲肾上腺素(NA)重摄取的作用较S-型文拉法辛显著更强，提示PM者因重摄入5-HT和NA作用增强而有可能引发严重心脏毒的风险。 其他抗抑郁药：临床报告CYP2D6的PM者服用抗抑郁药引发中毒，而UM者无效屡见不鲜。最近回顾性研究表明，在抗抑郁药所致不良反应中，有29%是CYP2D6PM者(大部分为TCYs)，而无效者中有19%为UM者 (Gardiner SJ，Begg EU.2006)。 2. 抗精神病药 此类药物的特点是，具有中至高的治疗指数，极高的脂溶性，以及高清除率和代谢排泄率。一项较小样本(100例)的研究表明，门诊精神病人服用氟派啶醇、奋乃静、利培酮及TCAs，结果，CYP2D6PM者与UM者相比，不良反应呈显著增加趋势，且效/价比也较高。另一项应用传统抗帕金森症药物与迟发性缓动症相关性的Meta分析表明，PM者的不良反应发生率是EM者的1.4倍。 氯丙嗪：为典型的第一代抗精神病药，约50%经代谢，其代谢物较多，主要为7-羟氯丙嗪。韩国一项研究表明，杂合子CYP2D6*10者较纯合子者的氯丙嗪的AUC分别高约1.7倍和1.3倍，但无统计学意义。 氟派啶醇：主要由CYP2D6和CYP3A4代谢，代谢物很复杂。一项单剂量研究显示，给予氟派啶醇后10-72h检测，EM者比PM者的清除率高2倍，平均血药浓度降低2-4倍。但中国人(18例)服用氟派啶醇lOmg/d，未见CYP2D6与抗精神病药疗效之间有相关性；而8例白种人应用贮存型氟派啶醇后，其中PM者的氟派啶醇的血浓度最高。 奋乃静：主要经CYP2D6代谢为N-去烷基奋乃静，奋乃静砜化合物及7-羟奋乃静，体内外试验表明，单剂量口服后，PM者较EM者的AUC高约4倍。相似的研究显示，PM者平均AUC高约2倍，清除率降低约3倍。如与强效CYP2D6抑制剂帕罗西汀同用，EM者的AUC增加7倍，显著增加中枢神经系统的不良反应。另一组老年痴呆患者给予奋乃静0.005-0.1mg·kg-1·d-1，结果EM者(40例)与PM者 (5例)的疗效尤显著区别，但不良反应 (主要是锥体外症状和镇静作用)却明显更多。 利培酮：此药系非典型抗精神病药，主要经CYP2D6代谢，次为CYP3A4，主要代谢产物是具有活性的9-羟利培酮，然后再进一步代谢为N-去烷基利培酮；利培酮与9-羟利培酮的比例在EM者＜1，而在PM者＞1。一项较大型(500例)研究表明，PM者发生中至严重不良反应的风险是EM者的3倍，但在所有病例中，PM者较少，只占16%，其中还有9%因发生中毒反应而停药。结果有力提示基因-浓度间相关的重要