山楂酸衍生物的合成和生物活性研究.pdfVIP

2005年全国药物化学会议论文 山楂酸衍生物的合成与生物活性研究 温小安。张璞。孙宏斌。柳军。 张陆勇。巫冠中。李运曼。倪沛洲。 (-中国药科大学新药研究中心；。中国药科大学新药筛选中心； 。中国药科大学药理教研室；南京210038) 摘要： 糖原磷酸化酶抑制剂是抗糖尿病药物研究中的热点，我们课题组前期工作首次揭示了山楂酸等五环三萜类 化合物是新型糖原磷酸化酶抑制剂。为了提高活性及探讨此类化合物的构效关系，本文选择山楂酸为先导物，设计、 合成了11个山楂酸衍生物，并进行了初步的糖原磷酸化酶抑制活性研究．这是首次就糖原磷酸化酶抑制活性探讨 五环三萜类化合物的构效关系。 1 引言 减少肝糖输出是糖尿病治疗研究的方向之一，其中糖原磷酸化酶(GP)抑制剂已成为研究的热 点n】。人体肝糖原分解涉及多种酶，糖原磷酸化酶(GP)是人体糖代谢中一种关键性的调节酶，在糖 原分解的第一步中发挥作用，催化糖原分解形成l一磷酸葡萄糖。肝脏中l一磷酸葡萄糖在磷酸葡萄 糖变位酶及6一磷酸葡萄糖酶作用下大部分转化为葡萄糖，随后被释放供其它组织利用。肝糖原磷 酸化酶通过调节肝糖原的分解，维持全身葡萄糖水平的稳定，对肝糖原磷酸化酶的药理性的抑制可 以减少糖原的过度分解，从而控制血糖浓度，达到治疗2型糖尿病的目的嵋1。已报道的糖原磷酸化 酶抑制剂按作用位点可分为五类：a)作用于催化位点的抑制剂；b)作用于AMP别构位点的抑制剂1；～ C)作用于嘌呤位点的抑制剂；d)作用于糖原存储位点的抑制剂；e)作用于新别构位点的抑制剂怕1。 五环三萜类化合物的降血糖作用早已受到关注，如柳占彪等报道齐墩果酸对四氧嘧啶诱导的高 血糖大鼠具有明显的降血糖作用，并指出降糖效果可能与肝糖原和血清胰岛素有关H1；石榴可治糖’ 尿病，其根皮、树皮、果、叶中所含的熊果酸可能为有效成分：山茱萸降血糖与其果实中含齐墩果酸 和熊果酸有关龉川。但这一类化合物的降糖作用机制尚不明确。 H HO HO 山楂酸(maslinicacid，MA) 图l 山楂酸及其对兔糖原磷酸化酶的抑制活性 2005年全国药物化学会议论文 acid，)，又称马斯里酸(Maslinic 山楂酸(Crateagolic acid，MA)，是齐墩果烷型五环三萜化 合物。我们课题组前期工作首次发现山楂酸具有降血糖活性，降血糖药效学实验结果显示，山楂酸 对肾上腺素诱发的高血糖小鼠有显著的抑制血糖升高活性，而对正常小鼠的血糖没有影响。进一步 的研究发现，山楂酸具有糖原磷酸化酶抑制活性(图1)。山楂酸的降血糖作用可能与糖原磷酸化酶 受到抑制有关。这是首次从减少肝糖输出的角度，揭示五环三萜类化合物具有新的降糖机制。此外， 近年来研究表明，山楂酸还具有其它多种生物活性如抗肿瘤、抗HIV、抗炎、抗菌、抗寄生虫、减 肥和美容保健作用等[6～9]。鉴于山楂酸是我们发现的一类新型的糖原磷酸化酶抑制剂，为了提高 活性及探讨此类化合物的构效关系，本文选择山楂酸为先导物，设计、合成了11个山楂酸衍生物， 并进行糖原磷酸化酶抑制活性研究。这是首次就糖原磷酸化酶抑制活性探讨五环三萜类化合物的构 效关系。 2合成与生物活性 2．1合成部分 首先，山楂酸分别与l，2一二溴乙烷、l，4一二溴丁烷、溴代乙酸乙酯反应到化合物1、2和3，溴 合物M卜08，在这种条件下28位酯键由于位阻因素不受任何影响。所合成的11个化合物均为新化 合物，其结构经1HNMR、MS等确证。合成路线如图2所示： 山楂(MA) MA_01n=2 R=-N(C2HS)2 n=4 21麓 HN， ’n ot-HN几o