用分子对接方法研究HIV-1整合酶与病毒DNA的结合模式.pdfVIP

V01．29 高等学校化学学报 No．7 CHEMICAL0FCHINESEUNⅣE碰；mES 1432一1437 2008年7月 JOURNAL 用分子对接方法研究HIV·1整合酶与 病毒DNA的结合模式 胡建平1’2，柯国涛1，常珊1，陈慰祖1，王存新1 (1．北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100124；2．乐山师范学院化学与生命科学系，乐山614004) bp病毒DNA的相互作用，并获得IN与27bp病毒DNA的特异性结合模式．模拟结果表明，IN有特 bp及27 IN发挥活性的病毒DNA的最小长度是15 hp．通过分析结合能发现，IN与DNA稳定结合的主要因素是非极 性相互作用，而关键残基与病毒DNA相互识别主要依赖于极性相互作用．模拟结果与实验数据较吻合． 关键词HⅣ-1整合酶；病毒DNA；分子对接；结合模式；药物分子设计 中图分类号0“l 文献标识码A 文章编号025lJ0r790(2008)07．1432J06 药物的一个重要靶点．IN能介导逆转录病毒DNA整合到宿主细胞DNA中，整合过程包括两步反应： 第一步为3 7一P)口J，在宿主细胞浆内，IN切除病毒DNA3’末端的2个核苷酸， 7端加工(3’Processing，3 暴露出末端为CA碱基的羟基；第二步是链转移(stmndTmnsfer，sT)HJ，在细胞核内，IN交错切割宿 主DNA的5’端共价连接起来，通过修复连接起一个整合DNA，并随着宿主DNA的复制而复制忙]． domain， core domin，CCD)和C末端结构域(C-t锄inal NTD)、催化核心结构域(Catal”ic domain，C7ID)．实验 结果表明，二聚体是IN发挥生物活性的最小结构单位L4．5J．光偶联及一系列突变实验【6曲1给出了IN结 越大，15 P后的27 bp病毒DNA(已切除37末端2个核苷酸)与IN二聚体的结合模式．生理状态下，病毒DNA 结合模式可能会有所不同旧J． 以前的研究没有涉及到病毒DNA与HIV—lIN的结合分布区及分布区与DNA长度的相关性等关 键问题．本文用分子对接方法研究了3’一P反应前的8 bp和27 相互作用，提出了一个HIV—lIN二聚体与3’一P反应前病毒DNA的结合模式，并用能量分解方法分析 了关键残基的能量信息．计算结果与实验数据吻合得较好，为基于HIV．1IN的药物分子设计提供了一 定的结构信息． 1体系与方法 data 由于HⅣ．1IN二聚体的晶体结构还没有解析出来，本文通过组装蛋白质数据库(Protein 收稿日期：20cr7埘-21． 基金项目：国家自然科学基金(批准号：3067049r7和北京市自然科学基金(批准号：50r72002)资助 联系人简介：王存新，男，教授，博士生导师，主要从事生物信息学研究．E．叫Iil：住哪ng@bjm．edII．“ 万方数据 No．7 胡建平等：用分子对接方法研究HIV-1整合酶与病毒DNA的结合模式 成．模建过程如下：保留晶体结构1QS4【111中A和B链的核心结构域，去除其中的配体、结晶水及C 链分别包含一个Mg“． 按照包含双金属离子的与HIV-1 o和lK6Y¨4o的结构依次叠 于A和B链相应的位置．将双金属IN二聚体核