靶向表皮生长因子受体的全新小分子配体筛选.pdfVIP

．180· 生物化学与生物物理进展Pmg．Bioch哪．Ⅸophys． 2005；32(2) 靶向表皮生长因子受体的全新小分子配体筛选冰 邓宏伟””郭妍D“孙烨”徐宇虹2卜” (1)上海交通大学生命科学技术学院，上海200030；∞上海交通大学药学院，上海200030) 摘要肿瘤靶向分子的筛选一直是肿瘤治疗和早期诊断的研究热点．表皮生长因子受体(EGFR)在很多肿瘤细胞表 面过量表达，是一个理想的药物输送靶点．选择了EGFR表面不同于表皮生长因子(EGF)结合位点的一个凹陷部 位作为计算机模拟筛选的结合位点，然后使用D0cK软件包对DTP．Plated有机小分子数据库进行了两遍筛选， 最后选择了7个有机小分子作为可能的靶向分子．B认core体外结合实验对所选择的小分子样品进行了进一步的验 一步的测定．新的靶向分子和药物、纳米粒子或者基因载体相连，将有可能用于靶向于EGFR的肿瘤治疗和诊断． 关键词计算机辅助药物设计，筛选，靶向，表皮生长因子受体(EGFR)，B认core 学科分类号R914．2 发现新的靶向于肿瘤组织或者细胞的分子，在 已广泛地应用于药物与蛋白质、药物与DNA 肿瘤治疗和早期诊断上有非常重要的意义．在肿瘤 (RNA)、多肽与蛋白质的相互作用研究上． 治疗上，靶向分子可以作为化学药物或者基因药物 我们结合分子对接技术和表面等离子共振技 的“弹头”，将药物定向输送到某些肿瘤，提高药 术，筛选出新的靶向于EGFR的分子，并进一步计 效，减少副作用【旧．靶向分子也可以作为癌症早期 算了靶向分子和EGFR之间的相互作用常数． 诊断的成像试剂，通过对肿瘤组织“聚焦”，提高 1材料和方法 诊断的准确性和灵敏度【3】． 表皮生长因子受体(EGFR)在许多肿瘤细胞1．1材料 (特别是在上皮起源的肿瘤中)中过量表达【4】，和肿 瘤细胞的增殖、分化和转移等活动关系密切嘲．许 多证据表明EGFR是抗肿瘤治疗的理想靶点M，筛 选靶向于EGFR的分子有着重要的意义，也一直是 一个研究的热点． 工去除，只保留EGFR的结构信息，结构中残缺的 3．7 筛选靶向分子的体外实验方法都费时、费力、 一些侧链原子使用SPDBV 费钱．近年来，计算机模拟筛选和设计靶向分子的 技术，为缩小筛选范围和设计新的靶向分子提供了 有力的帮助【蜊．计算机模拟筛选主要分为两类：基 行了2ps的能量优化．由于我们的目的是寻找靶向 于配体药效基团模型的有机小分子三维结构数据库 有哪些信誉好的足球投注网站技术，和基于受体结构的分子对接技术【埘．虽 然分子对接技术计算量相对较大，但是随着计算机 选的结合位点，这样可以避开和EGF的竞争．为了寻 2．2．2 技术的发展和打分函数的改进，已经能够用来进行 找新的合适靶点，使用Wang提供的PSCAN 大型有机小分子数据库的筛选，其优势在于只需要 知道受体的三维晶体结构而且结果相对比较可靠． h缸】曲软件扫描EGFR表面可能的结合位点，然后手 计算机模拟筛选的结果还需要通过实验来进一 步筛选和证实．表面等离子共振技术(sPR)通过受 体和配体之间的相互作用而产生的光学参数变化来 ·上海市科委生物医药专项基金项目资助(024319120) ”对本文有相同的贡献，共为第一作者． 判断分子之间是否相互作用，并可以进一步求得相 ”+通讯联系人． Tel：021Fax：02l