克唑替尼用于淋巴瘤和IMT和用做Met抑制剂.pptVIP

克唑替尼用于淋巴瘤和IMT 克唑替尼用于ALK阳性淋巴瘤 淋巴瘤中出现的ALK融合使其可能对克唑替尼敏感1 4名ALK阳性淋巴瘤患者 (3名ALCL、1名大细胞淋巴瘤) 对≥3线的药物耐药，ECOG PS 为 3-4 以克唑替尼 250 mg ，BID进行治疗2 结果 (N=4) 全身症状消失时间 5天 (中位数) 缓解 3 CR, 1 PR 不良反应 ?级腹泻、皮疹、眼跳 1. Chiarle et al., Nat Rev Cancer 2008; 8:11-23 2. Pogliani et al., ASCO 2011; Abs #e18507 克唑替尼用于ALK阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤 (IMT) ALK 融合 结果 患者 1 RANBP2-ALK 克唑替尼用药（200 mg ，BID ）3个月后，CT结果显示 PR CT扫描后6个月时进行减积手术，恢复克唑替尼 用药250 mg ，BID 自克唑替尼初始治疗后CR持续27个月 患者 2 无 克唑替尼治疗 250 mg ，BID 疾病恶化，一个月后停药 Butrynski et al., New Engl J Med 2010; 363:1727-1733 基线 13周 克唑替尼对IMT的缓解效果: 患者 1 Butrynski et al., New Engl J Med 2010; 363:1727-1733 克唑替尼用作Met抑制剂 靶向Met的原理 Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1,2 MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良以及对 EGFR TKIs耐药相关 (见于11%-22%病例)3,4 57% 病例报告HGF (Met配体) 上调5 Met的结构 TM 细胞外 细胞内 PTK Sema PSI 和 IPT 1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8:404-410 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-848 3. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 5. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596 Met信号失调 突变 基因扩增 (FISH; 红色信号) 蛋白表达上调 (Met Dx) HGF水平上调 T1010I Tengs, Cancer Lett 2006; 239:227-233. 2. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 3. Spigel et al., ASCO 2011; Abs #7505 4. Ma et al., Genes Chromosomes Cancer 2008; 47:1025-1037 克唑替尼在MET扩增的非小细胞肺癌中具有活性的初步证据 第7天 第25天 CT PET IV期非小细胞肺癌，一线方案后进展 ALK 阴性，MET 高扩增 开始使用克唑替尼 250 mg b.i.d Ou et al., J Thorac Oncol 2011; 6:942-946 克唑替尼作为Met抑制剂的临床试验 研究1002 –I/II期厄洛替尼 (NC I期剂量递增试验以确定克唑替尼的MTD (n=25) II期 厄洛替尼 vs. 厄洛替尼/克唑替尼 (n=150) 研究1006 –I期克唑替尼联合PF-0299804 (dacomitinib), 针对厄洛替尼或吉非替尼耐药的非小细胞肺癌(NC ROS受体酪氨酸激酶的靶向治疗原理 FN-III like repeats TK domain ROS在脑、肺、胃、乳腺和肝肿瘤/细胞系中的过表达 在结肠癌和肾癌细胞系中ROS 突变 肿瘤中发现的ROS 融合 FIG-ROS：恶性胶质瘤细胞系 SCL34A2-ROS: 非小细胞肺癌细胞系 CD74-ROS: 非小细胞肺癌患者 克唑替尼可抑制ROS 融合基因细胞系的 生长 Structure of ROS El-Deeb et al., Med Res Rev. 2010 epub * PMID:*