质量风险管理在制药业 的应用.pptVIP

-*- 氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时 验证 对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。 由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测 监控灌封间层流台 年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾 -*- 质量风险管理指导纠正和预防措施 法定检查 内外审计 各类偏差 投诉 稳定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA 风险评估 -*- 偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。 原因和污染途径： 包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌 使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室 风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢 质量风险管理指导纠正和预防措施 -*- 质量风险管理指导纠正和预防措施 纠正（Correction） 更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面 评估手套和环境监控结果－偶有检出 增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟 评估手套和环境监控结果－恢复正常 纠偏措施（Corrective Action) 使用进口多层密封包装无菌手套 验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果 预防措施（Preventive Action） -*- 药品监管应用质量风险管理 有针对性地制定检查方案 SMF PQR 有重点地实施检查 偏差处理报告 变更控制 验证 运用质量风险管理概念分析判断具体问题 科学为基础，不一刀切 -*- 厂房设施和设备 为什么无菌灌装工艺要在B级背景下的A级环境内进行？ 为什么欧盟规定无菌灌装产品的压盖要在无菌条件或A级送风的条件下完成？ 为什么在欧盟最终灭菌产品的灌装环境逐渐不采用单向流，而仅采用C级？ -*- 无菌灌装产品的质量风险 无菌保证水平 灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992) 95%置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟1997，2003） 灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟 2008） 无菌保证取决于 包装材料和生产设备的灭菌 （污染概率10-6) 药液除菌过滤 （微生物截留率107/cm2） 无菌生产环境 无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程 生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素 -*- 无菌灌装药品生产环境特殊性 特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求 创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染 环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目标 -*- 国际上无菌制剂洁净度要求的演变 WHO GMP 1992 （静态） 洁净级别 空气悬浮粒子最大允许数/m3 浮游菌限度 0.5-5μm 5μm CFU/m3 A(层流台) 3500 0 1 B 3500 0 5 C 350000 2000 100 D 3500000 20000 500 -*- WHO GMP 2002 级别 静态 动态 最大允许粒子数/m3 最大允许粒子数/m3 0.5-5.0μm 5.0μm 0.5-5.0μm 5.0μm A 3 500 0 3500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 不作规定 不作规定 -*- WHO GMP 1992 层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。 为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于20次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。 最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。 非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively. -*- WHO GMP 2002（动态） 级别b 空气样 CFU/m3 沉降碟(?90mm) CFU/4小时c 接触碟(?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ?3 ?3 ?3 ?3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 2