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8-异戊烯基柑橘素对骨代谢相关细胞的调控作用及分子机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

骨质疏松症（osteoporosis，OP）作为一种以骨量减少、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，已成为全球范围内严重威胁人类健康，尤其是中老年人健康的公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居世界各种常见病的第7位。随着人口老龄化进程的加速，骨质疏松症的患病率呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来了沉重的经济负担和医疗压力。

骨质疏松症患者常伴有疼痛、身高变矮、驼背等症状，严重影响生活质量。更为严重的是，骨质疏松性骨折是骨质疏松症最严重的并发症，轻微外力即可引发，如咳嗽、弯腰、跌倒等。髋部骨折、脊柱骨折和桡骨远端骨折是骨质疏松性骨折的常见部位，其中髋部骨折后果最为严重，患者一年内的死亡率可高达20%，幸存者中也有50%会遗留不同程度的残疾，丧失独立生活能力。脊柱骨折可导致患者出现慢性疼痛、脊柱畸形，影响心肺功能和胃肠道功能，进一步降低生活质量。

目前，临床上用于治疗骨质疏松症的药物主要包括抗骨吸收药物、促进骨形成药物和其他机制类药物。抗骨吸收药物如双膦酸盐类、雌激素受体调节剂等，通过抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，从而增加骨密度，但长期使用可能会带来下颌骨坏死、非典型股骨骨折等不良反应；促进骨形成药物如甲状旁腺激素类似物，虽然能有效促进骨形成，但价格昂贵，且存在一定的使用限制；其他机制类药物如锶盐等，也有各自的局限性和不良反应。因此，开发安全、有效、副作用小的新型抗骨质疏松药物具有重要的临床意义和社会价值。

8-异戊烯基柑橘素（8-prenylnaringenin，PNG）作为一种天然的黄酮类化合物，广泛存在于多种植物中，具有多种生物活性。近年来，研究发现8-异戊烯基柑橘素在骨代谢调节方面具有潜在的作用，能够影响骨代谢相关细胞的功能，但其具体的作用机制尚未完全明确。深入研究8-异戊烯基柑橘素对骨代谢相关细胞的影响及分子机制，不仅有助于揭示其抗骨质疏松的作用原理，为开发新型抗骨质疏松药物提供理论依据，还可能为骨质疏松症的治疗提供新的靶点和策略，具有重要的科学意义和临床应用前景。

1.2骨代谢相关细胞概述

骨代谢是一个动态平衡的过程，主要包括骨形成和骨吸收两个方面，而成骨细胞、破骨细胞和骨髓间充质干细胞在这一过程中发挥着关键作用，它们之间相互协调、相互制约，共同维持着骨组织的正常结构和功能。

成骨细胞起源于骨髓间充质干细胞，是骨形成的主要功能细胞。其主要作用是合成和分泌骨基质，包括胶原蛋白、非胶原蛋白等，并通过碱性磷酸酶等酶类的作用，促进骨基质的矿化，从而形成新骨。在骨形成过程中，成骨细胞还能分泌多种细胞因子和生长因子，如胰岛素样生长因子（IGFs）、转化生长因子-β（TGF-β）等，这些因子不仅可以调节成骨细胞自身的功能，还能招募和调节其他细胞的活性，对骨代谢产生广泛的影响。

破骨细胞是一种多核巨细胞，主要来源于造血干细胞，在单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB受体活化因子配体（RANKL）等细胞因子的作用下分化成熟。破骨细胞的主要功能是介导骨吸收，它通过与骨表面紧密结合，形成封闭的微环境，分泌质子和多种蛋白水解酶，如组织蛋白酶K等，溶解骨矿物质，降解骨基质，从而实现骨吸收的过程。破骨细胞的活性受到多种因素的调控，除了M-CSF和RANKL外，还包括一些细胞因子、激素以及细胞间的相互作用等。

骨髓间充质干细胞是一种具有多向分化潜能的成体干细胞，在体内外特定的诱导条件下，能够分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等多种细胞类型。在骨代谢中，骨髓间充质干细胞是成骨细胞的前体细胞，其向成骨细胞的分化能力对骨形成至关重要。多种信号通路参与调控骨髓间充质干细胞的成骨分化，如骨形态发生蛋白（BMP）信号通路、Wnt信号通路等。此外，骨髓间充质干细胞还能通过旁分泌作用分泌多种细胞因子和趋化因子，调节成骨细胞和破骨细胞的活性，维持骨代谢的平衡。

成骨细胞和破骨细胞在骨代谢过程中相互对立又相互依存。正常情况下，成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用处于动态平衡状态，保证了骨组织的不断更新和重塑。当这种平衡被打破时，如破骨细胞活性增强、成骨细胞功能受损，就会导致骨吸收超过骨形成，从而引发骨质疏松症等骨代谢疾病。骨髓间充质干细胞则作为成骨细胞的前体细胞，为骨形成提供源源不断的细胞来源，同时其分泌的细胞因子也对成骨细胞和破骨细胞的功能发挥调节作用，在维持骨代谢平衡中起着不可或缺的作用。

1.38-异戊烯基柑橘素简介

8-异戊烯基柑橘素，化学名称为5,7-二羟基-8-(3-甲基-2-丁