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分子靶向治疗及其药物

1971年SudenFoilman发现在鼠的角上种植1个肿瘤10d后周围有血管长入，继而

肿瘤迅速长大.如将这些血管无论用机械或化学方法阻断，使肿瘤得不到血液供应，肿瘤生

长停顿，肿瘤即萎缩。这一现象给人们所提供了2个信息：•是肿痛生长发展必须依赖有良

好的血液供应；二是肿瘤在原本没有血管的角上周围出现大量新生血管，表明肿瘤必然会

产生一种促使血管形成的物质，称为血管生成因子(vascularendothelialgrowthfactor,

VEGF)o因而提出了“饥饿疗法”，即让肿瘤得不到血供营养而死亡，并寻找能够抑制对抗阻

碍血管生长的物质，至1994年得到第1个具抑制血管生成的物质称为“Angiosialin。

在2004年美国FDA官员MeClellan提出分子靶向治疗(Targetedcancertherapy)已

成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。分子靶向治疗的药物靶点主要包

括蛋白酪氨酸激酶、芳香胺酶、拓扑异构酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)

等。有许多分子靶向药物在研究，其中贝伐单抗、西妥苣单抗和帕尼单抗是得到批准应用于

治疗进展性和/或转移性结直肠癌的三个药物。

一、蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase,TKI)

(一)蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinase)

蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族，主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酷氨酸激

酶，其中的酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，能催化三磷酸腺昔上的磷酸基转移到许

多重要蛋白质的酪氨酸残基上，其发生磷酸化。蛋白酷氨酸激能在细胞内的信号转导通路

中占据十分重要的地位，是细胞信号转导机制的中心，调节着细胞体内生长、分化、死亡等

一系列生理、生化过程。蛋白酪氨酸激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现

异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。

研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效

控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪系酸激酶受体分为表皮生长因子受体

(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、血管内皮生长因子受体(Vascularendothelial

growthfactorreceptor,VEGFR)、血小板源生长因子受体(Plateletderivedgrowthfactor

receptor,PDGFR)等。TKI的抗肿瘤作用机制可通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修

复、细胞分裂阻滞在GO期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。此外，TKI还可

通过下调肿瘤细胞的血管内皮生长因子，抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号传导以及

EGFR和VEGFR两种信号传导通路的“交叉对话”，为临床同时抑制这两种传导通路提供合理

的依据。

针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸

激酶抑制剂(I-GIR-TK)、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TK)和血

小板源生长因子受体酪寂酸激酶抑制剂(PDGFR-TK)等。基于多靶点的酪筑酸激酶抑制泡目前

已成为研究重点，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结

果。

多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝晦CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂(酮康喋、伊曲康喋)

同用，可伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药-时曲线下面积增加，与CYP3A4诱导剂(利

福平同用可使上述药物的药-时曲线下面积降低。

(二以蛋白酪氨酸激酶为靶点的靶向药物

1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK

1.1表皮生长因子受体(EGFR

EGFR是一种跨膜生长因子受体，跨膜糖蛋白，由原癌基因C-erbBl编码。人EGF受体

(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER)家族由4个结构相近的