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CSCO抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南(2025)

抗肿瘤药物相关肝损伤（AntineoplasticDrug-InducedLiverInjury，ADILI）是指在抗肿瘤治疗过程中，由化疗药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体药物偶联物（ADC）、内分泌治疗药物等单一或联合应用所引发的肝脏功能异常或组织学损伤，需排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病等其他已知肝损伤因素。ADILI是肿瘤治疗中常见的不良反应之一，其发生率与药物类型、剂量、联合方案及患者个体差异密切相关，严重者可导致治疗中断、肝衰竭甚至死亡，因此规范其诊疗对保障抗肿瘤治疗安全、改善患者预后具有重要临床意义。

一、流行病学特征与高危因素

（一）流行病学数据

根据2020-2024年全球多中心临床研究及真实世界数据，不同类型抗肿瘤药物的ADILI发生率差异显著：传统化疗药物中，以蒽环类（多柔比星、表柔比星）、铂类（奥沙利铂、顺铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）及甲氨蝶呤较为常见，总体发生率约15%-30%；分子靶向药物中，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如仑伐替尼、索拉非尼（发生率25%-40%），EGFR抑制剂如吉非替尼（约10%-15%），ALK抑制剂如阿来替尼（约8%-12%）肝毒性较高；免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）相关肝炎发生率约3%-10%（单药），联合治疗时可升至15%-20%；ADC药物如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）肝损伤发生率约5%-8%，主要表现为转氨酶升高；内分泌治疗药物（如来曲唑、阿那曲唑）肝损伤发生率较低（5%），但长期使用可能导致胆汁淤积。

（二）高危因素

ADILI的发生是药物-宿主相互作用的结果，需综合评估以下风险因素：

1.患者相关因素：（1）基础肝病：慢性乙型肝炎（CHB）或丙型肝炎（CHC）病毒感染者（HBVDNA≥2000IU/mL或HCVRNA阳性）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化（Child-PughB/C级）患者肝损伤风险显著升高；（2）年龄与性别：老年患者（≥65岁）因肝脏代谢能力下降，ADILI风险较年轻患者高2-3倍；女性对部分药物（如甲氨蝶呤）的肝毒性更敏感；（3）遗传因素：细胞色素P450（CYP450）酶多态性（如CYP2D610）、UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）基因变异（如UGT1A128）可影响药物代谢，增加肝损伤风险；（4）合并症：糖尿病、肾功能不全（eGFR60mL/min）、营养不良（白蛋白35g/L）患者肝脏解毒能力下降，易发生ADILI。

2.药物相关因素：（1）药物类型与剂量：高剂量化疗（如大剂量甲氨蝶呤）、多靶点TKI（如仑伐替尼）、双免疫联合治疗（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）肝毒性风险显著高于单药或低剂量方案；（2）用药时间：长期内分泌治疗（2年）可能导致慢性肝损伤；（3）药物相互作用：与肝药酶抑制剂（如伊曲康唑）或诱导剂（如利福平）联用可改变药物血药浓度，增加肝损伤风险（如索拉非尼与利福平联用可降低其血药浓度，但与伊曲康唑联用可能升高浓度）。

二、临床表现与分型

ADILI的临床表现多样，可从无症状的实验室异常到急性肝衰竭（ALF），具体与药物类型、损伤机制及严重程度相关。

（一）临床分型

根据损伤机制及病理特征，ADILI可分为3型：

1.肝细胞型：以丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高为主（ALT≥3×ULN或ALT/AST≥5），常见于化疗药物（如多柔比星）、TKI（如舒尼替尼）及ICIs；

2.胆汁淤积型：以碱性磷酸酶（ALP）升高为主（ALP≥2×ULN且ALT/ALP2），多见于内分泌治疗药物（如他莫昔芬）、部分TKI（如瑞戈非尼）；

3.混合型：ALT和ALP均升高（ALT≥3×ULN且ALP≥2×ULN，且2≤ALT/ALP5），常见于铂类化疗（如奥沙利铂）及ADC药物（如维布妥昔单抗）。

（二）症状与体征

多数ADILI患者无特异性症状，仅表现为实验室检查异常（如ALT、AST、总胆红素（TBil）升高）。部分患者可出现非特异性症状，如乏力（60%-70%）、食欲减退（40%-50%）、恶心呕吐（30%-40%）；肝细胞型损伤严重时可出现右上腹隐痛（20%-30%）、尿色加深（15%-20%）；胆汁淤积型可见皮肤瘙痒（25%-35%）、白陶土样便（10%-15%）；重症患者（如ALF）可出现黄疸（TBil≥2×ULN）、凝血功能障碍（INR≥1.5）、肝性脑病（意识障碍、扑翼样震颤）等。

（三）特殊类型ADILI

1.免疫检查点抑制剂相关肝炎（ICI-Hepatitis）：