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血友病诊疗指南

血友病是因凝血因子Ⅷ（FⅧ）或凝血因子Ⅸ（FⅨ）编码基因缺陷导致的X连锁隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A（FⅧ缺乏）和血友病B（FⅨ缺乏），其中血友病A约占80%-85%。本病以反复自发性或创伤后出血为特征，主要累及关节、肌肉及深部组织，重症患者可发生致命性出血。以下从分型与临床表现、诊断标准、治疗原则及并发症管理等方面系统阐述诊疗核心内容。

一、分型与临床表现

根据凝血因子活性水平，血友病可分为三型：

-重型：FⅧ或FⅨ活性（FⅧ:C/FⅨ:C）＜1%，多在1-2岁出现自发性出血，以关节（膝、踝、肘最常见）、肌肉（腓肠肌、股四头肌）出血为主，反复关节出血可导致血友病性关节病（HAC），表现为关节肿胀、疼痛、活动受限，最终出现关节畸形、功能丧失；

-中间型：FⅧ:C/FⅨ:C为1%-5%，多在外伤或小手术（如拔牙）后出血，偶见自发性出血；

-轻型：FⅧ:C/FⅨ:C为5%-40%，通常无自发性出血，仅在较大创伤或外科手术后出现延迟性、过量出血。

除上述典型表现外，部分患者可出现内脏出血（如消化道、泌尿道）、颅内出血（发生率约3%-5%，是主要致死原因）及软组织血肿（可压迫神经、血管导致肢体缺血或神经损伤）。女性携带者因X染色体随机失活，约10%-20%可出现轻度出血症状（如月经过多、产后出血）。

二、诊断标准

（一）病史与体格检查

1.家族史：约70%患者有明确家族史（母系男性亲属出血史），无家族史者需考虑新发突变（约30%）。

2.出血史：重点询问首次出血年龄、出血部位（关节/肌肉/内脏）、出血频率及止血难度（如是否需输注血制品）。

3.体格检查：关注关节畸形（如膝关节屈曲挛缩）、肌肉萎缩、皮肤瘀斑或血肿残留痕迹，合并抑制物（中和抗体）者可能出现“突破性出血”（替代治疗无效的出血）。

（二）实验室检查

1.初筛试验：活化部分凝血活酶时间（APTT）延长（正常对照10秒以上），凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）正常；

2.确诊试验：FⅧ:C或FⅨ:C活性检测（推荐一期法），同时检测血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）以排除血管性血友病（vWD）；

3.抑制物检测：对替代治疗效果不佳者，需行Bethesda试验检测FⅧ或FⅨ抑制物滴度（＞5BU为高滴度，≤5BU为低滴度）；

4.基因检测：通过Sanger测序或高通量测序（NGS）明确致病基因突变（如F8基因倒位、点突变，F9基因点突变或缺失），用于携带者诊断及产前咨询。

三、治疗原则

治疗目标为通过补充凝血因子或使用非替代药物维持有效止血水平，预防出血及慢性并发症（如关节病），改善生活质量。

（一）替代治疗

1.预防治疗：适用于重型及有反复出血史的中间型患者，推荐从2岁前开始（儿童关节损伤不可逆期多在3岁前），通过规律输注凝血因子维持FⅧ:C/FⅨ:C谷浓度（即两次输注间的最低浓度）≥1%（重型）或≥5%（有严重关节病者）。

-血友病A：重组FⅧ（rFⅧ）或血浆源性FⅧ（pdFⅧ），剂量为10-15IU/kg，每周3次；长效FⅧ（如PEG化rFⅧ）可延长半衰期至18-30小时，剂量15-25IU/kg，每周2次；

-血友病B：rFⅨ或pdFⅨ，剂量20-40IU/kg，每周2次；长效FⅨ（如Fc融合蛋白）半衰期延长至80-90小时，剂量40-60IU/kg，每周1次；

-围手术期管理：需将FⅧ:C/FⅨ:C提升至目标水平（大手术80%-100%，小手术30%-50%），术后根据创面愈合情况维持3-14天。

2.按需治疗：用于急性出血或手术准备，剂量根据出血部位及严重程度调整：

-关节/肌肉出血：FⅧ需提升至30%-50%（剂量15-25IU/kg），FⅨ需提升至25%-50%（剂量25-50IU/kg），每12-24小时重复直至肿胀消退；

-颅内/消化道出血：FⅧ需提升至80%-100%（剂量40-50IU/kg），每8-12小时重复；FⅨ需提升至80%-100%（剂量80-100IU/kg），每24小时重复（因FⅨ半衰期较长）；

-口腔出血：除因子替代外，可联合抗纤溶药物（如氨甲环酸，儿童25mg/kg，成人1g，每日3次）。

（二）非替代治疗

适用于存在抑制物或无法耐受替代治疗的患者：

1.双特异性抗体：艾美赛珠单抗（Emicizumab）通过模拟FⅧ辅因子功能桥接FⅨa和FⅩ，用于血友病A（无论是否存在抑制物）。皮下注射，初始负荷剂量3mg/kg（第0、7、14天），维持剂量1.5mg/kg每周1次；

2.RNA干扰疗法：Fitusiran通过