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早年应激对啮齿类动物前脑发育关键指标的影响探究

一、引言

1.1研究背景与意义

在生物的生长发育进程中，早年阶段是大脑发育的关键时期，此时大脑对环境因素极为敏感。早年应激（Early-lifeStress，ELS），通常指个体在童年时期发生的潜在创伤性事件，涵盖躯体或情感虐待、忽视等负面经历，这些经历对生物体的大脑发育和后续行为有着深远影响。据相关研究表明，美国超60%的成年人称在童年时期至少经历过一种类型的ELS，近六分之一的成年人经历过四种以上不同类型的ELS。全球范围内，每年约15%的儿童遭受躯体虐待，10%的儿童经历忽视或心理虐待，流行病学调查显示，ELS的发生率在30%-40%。

早年应激不仅危害个体的身心健康，还会导致情绪认知功能发展的改变，对个体成年后的情绪调节和社会行为产生不良影响。例如，经历早期应激的个体，其焦虑、抑郁、自我控制以及心理弹性差之间关系密切。从神经科学角度来看，大脑在早年阶段处于快速发育和可塑性极强的时期，此时遭遇应激，会干扰大脑正常的发育轨迹。以人类大脑发育为例，出生时，下丘脑—垂体—肾上腺皮质（HPA）轴处于高应答状态，应激源通过激活HPA轴合成和分泌糖皮质激素（在啮齿类动物主要为皮质酮，在非人灵长类和人类主要为皮质醇），这些激素进入血液循环调节机体做出应激反应。在此阶段，大脑发育尚未完成，海马体积在出生后2年左右开始急剧增长，杏仁核体积增长速度较慢并一直持续到二十多岁，前额叶则主要在8-14岁完成发育。不同脑区发育的时间差异，使得早年应激对不同脑区的影响各具特点。

对于啮齿类动物而言，它们在出生后中枢神经系统继续发育，这一过程与人类孕期最后3周内的神经系统发育情况相似。因此，研究早年应激对啮齿类动物大脑发育的影响，能够为理解人类早年应激相关的神经发育问题提供宝贵的参考。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体作为中枢神经系统中一类重要的离子通道型谷氨酸受体，广泛分布于大脑皮层、海马、丘脑等区域，对神经元之间的信号传递和突触可塑性起着关键作用。在神经系统的发育过程中，NMDA受体参与调节神经元的存活，影响神经元的树突和轴突结构的发育，通过调节神经元的连接和通讯，在构建复杂的神经网络中发挥关键作用。它还广泛参与突触可塑性的形成，而突触可塑性是神经系统适应环境变化、学习记忆的重要机制。当谷氨酸与NMDA受体结合时，Ca通道被打开，导致Ca离子内流，进而触发一系列的生化反应，影响神经元的兴奋性和突触连接的强度。c-fos基因属于即刻早期基因（immediateearlygene，IEG），是一种即早期反应基因编码的核蛋白，可在神经元中富集表达。当神经元受到刺激或激活时，c-fos基因会被迅速诱导表达，因此可以作为神经元激活的标记物，通过检测c-fos的表达水平，能够了解神经元的激活状态，进而研究神经元的兴奋性、突触传递以及神经精神性疾病的发生和发展。

鉴于早年应激对动物大脑发育的重要影响，以及NMDA受体和c-fos在神经元活动和大脑发育中的关键作用，深入探究早年应激对啮齿类动物前脑NMDA受体亚基及c-fos表达的影响具有重要意义。这不仅有助于揭示早年应激影响大脑发育的神经生物学机制，还能为预防和治疗因早年应激导致的神经发育相关疾病提供理论依据和潜在的干预靶点。

1.2早年应激概述

早年应激指个体在生命早期阶段，通常涵盖出生前期、婴儿期、幼儿期和儿童期，所经历的各类负性应激事件。这种应激对个体的成长发育、身心健康和行为模式有着深远的影响。其概念最早源于对人类儿童时期不良经历的研究，随后在动物实验中得到广泛应用和深入探讨。

早年应激的应激源类型丰富多样，主要包括以下几类：

母婴分离：在啮齿类动物实验中，这是一种常见的早年应激模型。通常在幼鼠出生后的早期阶段，将幼鼠与母鼠分开一段时间，以此模拟人类婴儿与母亲分离的情境。研究表明，母婴分离会对幼鼠的生长发育产生显著影响。例如，幼鼠的体重增长可能会减缓，这可能是由于缺乏母鼠的照顾，导致幼鼠的饮食和睡眠规律被打乱，进而影响了其营养摄取和身体发育。在神经发育方面，母婴分离会使幼鼠大脑中的神经递质系统发生改变，如血清素和多巴胺的水平降低，这些神经递质在情绪调节、认知功能等方面起着关键作用，其水平的改变可能导致幼鼠成年后出现焦虑、抑郁等情绪问题。

食物匮乏：限制幼小动物的食物供应，使其处于饥饿状态，这也是一种常见的早年应激源。食物匮乏会影响动物的身体发育，导致生长迟缓，身体抵抗力下降。从生理指标来看，血液中的葡萄糖、胰岛素等水平会发生变化，影响身体的能量代谢和内分泌系统。在大脑发育方面，食物匮乏会导致大脑神经元的生长和分化受到抑制，影