第八章抗生素.pptVIP

稳定性：Tetracyclines抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。第95页，共142页，星期日，2025年，2月5日化学性质：酸性条件下不稳定PH2的酸性条件下，易脱水。Tetracyclines抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。因为C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。第96页，共142页，星期日，2025年，2月5日差向异构化在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。对于土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，4位的差向异构化难于Tetracycline。而Chlotetracycline由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比Tetracycline更易发生。第97页，共142页，星期日，2025年，2月5日差向异构化第98页，共142页，星期日，2025年，2月5日4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。Tetracyclines药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。第99页，共142页，星期日，2025年，2月5日碱性条件下在碱性条件下不稳定,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构第100页，共142页，星期日，2025年，2月5日第63页，共142页，星期日，2025年，2月5日发展：按发明年代的先后和抗菌性能的不同,在临床上常将新头孢菌素划分为一、二、三、四代。第一代：60年代初上市第二代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌较为优异。第三代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代。对革兰氏阴性菌的作用较第二代更优越。第四代：Cephalosporins的3位含有带下电荷的季铵基团，下电荷加强了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌流行性。此划分方法不科学。第64页，共142页，星期日，2025年，2月5日头孢噻肟钠CefotaximeSodiumCefotaxime属于第三代Cephalosporin的衍生物。第65页，共142页，星期日，2025年，2月5日化学名(6R,7R)-3·[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐sodium(6R，7R)-3-[(AceWloxy)me~y1]-7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylamino]，8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4．2．0]oct-2-ene-2-carboxylicacid第66页，共142页，星期日，2025年，2月5日结构特点：在其7位的侧链上，O位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。Cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用。2-氨基噻唑甲氧肟基第67页，共142页，星期日，2025年，2月5日结构特点：2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。第68页，共142页，星期日，2025年，2月5日结构特点：Ce~taxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(Cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(Trans)的40-100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。第69页，共142页，星期日，2025年，2月5日结构改造：Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。头孢曲松头孢甲肟第70页，共142页，星期日，2025年，2月5日过敏反应Cephalosporins比Penicillins过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。认为由于Cephalosporins过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链(R)