药物的化学结构与药理活性.pptVIP

第1页，共34页，星期日，2025年，2月5日主要内容第一节决定药理活性的两个基本因素一、药物作用的动力学时相二、药物作用的药效学时相第二节药动学时相的影响因素一、溶解度二、脂水分配系数三、解离度四、蛋白结合第三节药效学时相的影响因素一、基本结构二、电子云密度分布三、立体结构四、官能团之间的距离五、键合特性第2页，共34页，星期日，2025年，2月5日决定药理活性的两个基本因素

一、药物作用的动力学时相二、药物作用的药效学时相第3页，共34页，星期日，2025年，2月5日药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemicalproperties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。药动学时相的影响因素一、溶解度二、脂水分配系数三、解离度四、蛋白结合第4页，共34页，星期日，2025年，2月5日药动学时相的影响因素

药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。第5页，共34页，星期日，2025年，2月5日1．溶解度与生物活性药物发挥最佳活性，必须有一定的脂溶性和一定的水溶性第6页，共34页，星期日，2025年，2月5日2．脂水分配系数与生物活性脂水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP＝∑π（fragments）。第7页，共34页，星期日，2025年，2月5日P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。第8页，共34页，星期日，2025年，2月5日局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间连接部分、亲水部分三部分组成。亲脂部分亲水部分中间连接部分脂水分配系数P表示：P=C0/CW合适的脂水分配系数第9页，共34页，星期日，2025年，2月5日3．解离度与生物活性人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:第10页，共34页，星期日，2025年，2月5日弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。解离度对药效的影响第11页，共34页，星期日，2025年，2月5日例如，巴比妥酸（barbitalacid）的pKa为4.12，在pH7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。酸共轭碱8.0＝7.4+log[酸]/[碱]0.6＝log[酸]/[碱]100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1酸形式百分比＝（3.16/4.16）×100＝79.9%第12页，共34页，星期日，2025年，2月5日一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH，这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两