毒作用影响因素 .pptVIP

同种基因可以控制多种蛋白质合成，使生物表现出多种性状。二、个体间遗传学的差异基因多态性*第62页，共125页，星期日，2025年，2月5日Ⅱ相酶1．谷胱苷肽转移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)代谢酶的多态性Ⅰ相酶1．氧化代谢酶(细胞色素P-450)2．酯酶3.环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)*第63页，共125页，星期日，2025年，2月5日分析和确定200多种已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性资料建立基因多态性数据库；明确基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物的发病危险性或耐受性。环境基因组计划(EnvironmentalgenomeProject，EGP)*第64页，共125页，星期日，2025年，2月5日推动有重要功能意义的环境应答基因的多态性研究，确定它们引起环境暴露致病危险性的差异；推进基因-环境相互作用对疾病影响的流行病学研究。环境基因组计划的主要目的*第65页，共125页，星期日，2025年，2月5日环境基因组计划研究的环境有关疾病癌；肺疾病；神经退化疾病；发育疾病；出生缺陷，生殖功能；自体免疫疾病。*第66页，共125页，星期日，2025年，2月5日环境基因组计划研究10类环境反应基因DNA修复基因；外源化学物代谢基因；代谢基因；信号转导基因；受体基因介质基因；参与氧化过程的基因；介导营养因素的基因；细胞周期控制基因；细胞药物敏感基因*第67页，共125页，星期日，2025年，2月5日机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。修复功能的个体差异*第68页，共125页，星期日，2025年，2月5日蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。受体与毒作用敏感性*第69页，共125页，星期日，2025年，2月5日机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响*第70页，共125页，星期日，2025年，2月5日遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高，如着色性干皮病对紫外线的敏感性较高（一）健康状况疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。免疫状态过低或过高都可产生不良后果。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布，如感冒应激可增加芳香族的羟基化作用。*第71页，共125页，星期日，2025年，2月5日■新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍■原因可能是不同年龄动物的酶活力、解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性以及肾脏清除率等方面的差别造成的■新生动物血脑屏障未发育完善，对某些神经毒物较敏感（二）年龄*第72页，共125页，星期日，2025年，2月5日新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收；肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置；婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化；1．生物转运的差异*第73页，共125页，星期日，2025年，2月5日婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能减少与化学物的结合，增加游离化学物的浓度。婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加。*第74页，共125页，星期日，2025年，2月5日①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异。2.药物代谢酶系统新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新