环境化学物的特殊毒性及其评价.pptVIP

（三）发育毒性及评定1、致畸试验检查受试物能否通过妊娠母体引起胚胎畸形的动物试验，可确定受试物是否有致畸作用，诱发何种畸形及出现畸形的主要器官，最大无作用剂量和最小有作用剂量。（1）动物选择食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。可选用二种哺乳动物，一般首先考虑大鼠，此外可采用小鼠或家兔。大鼠受孕率高，易于得到足够标本数；胎仔大小适中；大鼠对大多数外来化合物代谢过程基本与人类近似。第94页，共103页，星期日，2025年，2月5日（2）剂量分组预试验：用孕鼠8－10只，在妊娠15－16天内给予受试物，如果出现严重的母体中毒、流产或胚胎大量死亡，将剂量减小，直到找出母体轻度中毒的剂量。最少设3个剂量组，成等比级数关系。另设对照组，阳性对照、阴性对照最高剂量组——可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过10%中间剂量组——母体出现某些极轻微中毒症状最低剂量组——不应观察到任何中毒症状第95页，共103页，星期日，2025年，2月5日（3）交配处理每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。接触受试物的方式与途径应与人体实际接触情况一致，一般多经口给予。也可采用灌胃方式、腹腔注射法。大鼠和小鼠一般可自受孕后第5天开始给予受试物，每日一次，持续到第15天。试验期间每2～3天称取母鼠体重。一方面可根据体重增长，随时调整给予受试物的剂量，同时也可观察受孕动物的妊娠情况和胚胎发育情况。第96页，共103页，星期日，2025年，2月5日（4）胎仔检查自然分娩前1～2日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录死胎及吸收胎。活产胎仔取出后，先检查性别，逐只称重，并按窝计算平均体重，然后由下列几方面进行畸形检查：①外观畸形肉眼检查，例如露脑；②肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂；③骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。畸形检查只限活产胎仔。（5）结果评定主要计算畸胎总数和畸形总数。计算时还要对剂量效应（反应）关系加以分析。常用评价指标：活产幼仔平均畸形出现率、畸胎出现率、母体畸胎出现率第97页，共103页，星期日，2025年，2月5日2、致畸物体内筛检试验法（C/K法）对象：受孕小鼠或大鼠剂量：至少两个剂量组＋对照组。高剂量组：最小有作用剂量，允许产生明显母体毒性。妊娠6－15天内每天接触受试物，记录体重，自然分娩，肉眼查看畸胎，计算出现死胎母鼠百分率、出现吸收胎母鼠百分率和出生第三日存活幼子百分率。此外，还应计算幼子平均体重和出生三日增长的体重，判断是否生长迟缓，若有培养至断奶，观察是否可逆。特点：简单易行；经济；可作大批量试验处理；可确定生长发育迟缓是否可逆。第98页，共103页，星期日，2025年，2月5日肿瘤抑制基因：即抗癌基因。抗癌基因可能是编码抑制生殖、促进分化的基因，也可能是某些基因的负控制调节基因，并是维持基因组织定性的某些基因。抗癌基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只有当自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。染色体缺失而诱发肿瘤的基因都可能是肿瘤抑制基因。属隐形基因，必须一对等位基因丢失或突变后失活，才能对细胞的恶性转化起作用。第62页，共103页，星期日，2025年，2月5日（二）化学致癌的非遗传机制学说一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样：具有细胞毒性的致癌剂可引起细胞变性坏死，细胞释放出的物质具有刺激细胞分裂增殖的作用激素失调导致肿瘤发生，与通过细胞内相应的受体刺激细胞分裂有关免疫抑制剂可降低机体对癌前细胞的监视和清除能力第63页，共103页，星期日，2025年，2月5日三、环境化学致癌物的分类（一）按致癌作用机制分类可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物两类。1、遗传毒性致癌物（1）直接致癌物：不需代谢活化直接与亲核分子共价结合形成加合物。这类化合物为亲电子剂，大多数为合成有机物。（2）间接致癌物：多数有机致癌物需代谢活化才具有致癌活性，称为间接致癌物。间接致癌物的原型称为前致癌物。前致癌物经代谢活化形成的之间代谢产物——近致癌物（半致癌物），有一定致癌作用但必须再一次激活——终致癌物（前致癌物经代谢活动形成的具有致癌作用的代谢物和不需代谢活化的致癌物）。第64页，共103页，星期日，2025年，2月5日（3）无机致癌物放射性元素和重金属。有些可能是亲电子剂，但有些是通过选择性改变DNA复