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去氢骆驼蓬碱醇质体的制备工艺优化与经皮吸收特性研究

一、引言

1.1研究背景

去氢骆驼蓬碱（Harmine）是一种从蒺藜科骆驼蓬属植物骆驼蓬种子中提取分离得到的三环β-咔啉类生物碱，作为骆驼蓬的主要活性成分，其在生物医药领域展现出独特的价值。现代药理学研究表明，去氢骆驼蓬碱具有广泛的药理活性，在抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等方面均有出色表现。在抗菌方面，它对葡萄球菌属、肠杆菌属、链球菌属等常见病菌具有不同程度的抑制作用，为解决临床菌类感染问题提供了新的可能。在抗炎领域，能够通过抑制炎症信号通路的激活及炎性细胞的浸润，有效减轻炎症反应，为炎症相关疾病的治疗带来新思路。在抗氧化方面，可帮助机体清除自由基，减少氧化应激对细胞的损伤，对预防和治疗与氧化应激相关的疾病具有潜在意义。在抗肿瘤方面，去氢骆驼蓬碱更是展现出多途径的作用机制。它能够抑制癌细胞的增殖，如对胰腺癌AsPC-1细胞、食管鳞癌细胞等多种癌细胞的增殖均有显著的抑制效果，且呈浓度依赖性。同时，还能诱导癌细胞凋亡及自噬，通过启动肿瘤细胞内源性凋亡途径，有效抑制肿瘤细胞生长。此外，去氢骆驼蓬碱还可抑制癌细胞的糖酵解功能和迁移能力，从多个角度阻断肿瘤的发展进程，为肿瘤治疗提供了新的策略和潜在药物选择。

然而，去氢骆驼蓬碱在实际应用中面临着严峻的挑战，其中生物利用度低是最为突出的问题之一。由于其水溶性差，在体内难以有效溶解和吸收，导致其药效无法充分发挥，极大地限制了其临床应用。此外，去氢骆驼蓬碱还具有较强的神经毒性，在实验动物模型中，会引发抽搐、震颤、跳跃、躁动、共济失调等典型症状，且神经毒性呈现剂量依赖性。这不仅限制了用药剂量的提高，也进一步阻碍了其向临床广泛应用和发展的进程。

为了克服去氢骆驼蓬碱生物利用度低的问题，开发新型给药载体成为当务之急。新型给药载体能够改变药物进入体内的方式和分布，提高药物的生物利用度，降低药物的毒性和副作用，从而达到更好的治疗效果。在众多给药途径中，经皮给药作为一种便捷、无痛、无创的给药方式，具有许多优势，如可避免肝脏首过效应、维持稳定的血药浓度、减少药物对胃肠道的刺激等，因此备受关注。但许多药物经皮给药的生物利用度较低，限制了其临床应用。醇质体作为一种新型的经皮给药载体，具有独特的优势，如良好的皮肤渗透性、能够提高药物的溶解度和稳定性等，为解决去氢骆驼蓬碱的给药难题提供了新的思路。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过制备去氢骆驼蓬碱醇质体，优化其制备工艺，提高去氢骆驼蓬碱的生物利用度，降低其神经毒性，为其临床应用提供实验依据和理论支持。具体而言，一是建立去氢骆驼蓬碱醇质体的制备方法，通过单因素试验和响应面优化法，确定最佳的制备工艺参数，包括磷脂种类及用量、醇类种类及用量、表面活性剂种类及用量、药物与磷脂的比例等，以制备出粒径小、分布均匀、包封率高、稳定性好的去氢骆驼蓬碱醇质体。二是对制备的去氢骆驼蓬碱醇质体进行全面的性质评价，包括形态观察、粒径及电位测定、包封率和载药量测定、稳定性考察等，以了解其基本性质和质量特征。三是研究去氢骆驼蓬碱醇质体的经皮吸收特性，通过体外透皮实验，考察其透皮速率、透皮量、皮肤滞留量等指标，并与去氢骆驼蓬碱溶液进行对比，评价醇质体对去氢骆驼蓬碱经皮吸收的促进作用；同时，通过体内药代动力学实验，测定药物在体内的血药浓度-时间曲线，计算药代动力学参数，评估其在体内的吸收和代谢情况。

本研究对于去氢骆驼蓬碱的开发和应用具有重要意义。从药物研发角度来看，醇质体作为一种新型的经皮给药载体，能够有效改善去氢骆驼蓬碱的溶解性和稳定性，提高其生物利用度，为解决去氢骆驼蓬碱临床应用中的难题提供了新的途径。通过对去氢骆驼蓬碱醇质体的制备及经皮吸收研究，可以深入了解醇质体的载药机制和经皮渗透机制，为其他难溶性药物的剂型开发提供借鉴和参考。从临床应用角度来看，经皮给药具有避免肝脏首过效应、维持稳定血药浓度、减少药物对胃肠道刺激等优势，去氢骆驼蓬碱醇质体的开发有望为相关疾病的治疗提供一种更加安全、有效的给药方式，提高患者的治疗依从性和治疗效果。此外，本研究对于骆驼蓬属植物资源的开发利用也具有积极的推动作用，有助于促进天然药物的研究和发展。

二、去氢骆驼蓬碱与醇质体概述

2.1去氢骆驼蓬碱

去氢骆驼蓬碱（Harmine），又称肉叶芸香碱，是一种从蒺藜科骆驼蓬属植物骆驼蓬种子中提取分离得到的三环β-咔啉类生物碱，其基本母核由吲哚和吡啶骈合而成。在植物、海洋生物、昆虫、哺乳动物、人体组织、体液中均有分布。去氢骆驼蓬碱具有广泛的生物活性，在抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等方面表现突出。

在抗菌领域，去氢骆驼蓬碱对葡萄球菌属、肠杆菌属、链球菌属等常见病菌具有抑制作用，能够干扰病菌的生理代谢过程，破坏其细胞壁或细胞膜的结构