甾体化合物的生物转化.pptVIP

2.7.降解反应2.7.1.脱羧反应第62页，共129页，星期日，2025年，2月5日第63页，共129页，星期日，2025年，2月5日2.7.2.脱羧还原第64页，共129页，星期日，2025年，2月5日2.8.脱水反应第65页，共129页，星期日，2025年，2月5日麦角醇第66页，共129页，星期日，2025年，2月5日3、甾体生物转化的主要反应3.1.概述甾体化合物是广泛存在于各类植物、动物中的最为常见的一类化合物，资源非常丰富，种类很多，结构中都具有环戊烷骈多氢菲（cylopentano-perhydrophenanthrene）的甾核。天然甾类成分中甾核四个环的稠合方式，A/B环有顺式或反式稠合，B/C都为反式，C/D环也有顺式或反式两种稠合方式。甾核C3位有羟基取代，可与糖结合成苷而存在。甾体化合物（包括甾体皂苷）具有多种生理活性，如抑癌、抗炎、降血糖、免疫调节、防治心血管疾病、抗真菌、抑制HIV病毒整合酶等等。另外，甾体化合物还是医药工业中生产黄体酮、性激素、利尿剂（diuretics）、雄激素（androgens）、促蛋白合成剂（anabolicagents）、避孕药（contraceptiveagents）、皮质激素、以及昆虫变态激素（metamorphosishormone）和信号化合物（semiochemicals）等（下图）的重要原料。第67页，共129页，星期日，2025年，2月5日正是由于这些原因，关于甾体结构修饰改造的研究非常多。化学合成甾体化合物非常烦琐，需要多步反应才能完成。常常涉及到中间体保护基团的引入及再生，这必将影响产物的收率，增加成本，浪费时间。而且，某些甾体衍生物的基本骨架对许多化学试剂非常敏感，以致发生开环。化学合成还需要使用许多试剂，如吡啶、三氧化硫、二氧化硒等，对人体和环境均有害。而生物转化是在温和条件下进行的，能够克服化学合成的一些弱点。目前，科学家们普遍认为将化学合成和生物转化结合起来是开发甾体药物的最为有效手段。第68页，共129页，星期日，2025年，2月5日甾体化合物的结构通式第69页，共129页，星期日，2025年，2月5日从天然资源生产各类甾体激素药物第70页，共129页，星期日，2025年，2月5日3.2.甾体化合物生物转化反应的多样性由于甾体11位选择性羟基化反应研究的巨大成功，引起了微生物学者、有机化学家和药物学家们的极大兴趣，开展了大量的微生物对甾体转化研究工作，至今已阐明微生物对甾体每个位置几乎都能进行反应，并且许多是化学难以合成，而动物体内酶也不能转化的。第71页，共129页，星期日，2025年，2月5日甾体重要生物转化反应图示第72页，共129页，星期日，2025年，2月5日3.3.甾体化合物主要的生物转化反应1）、羟基化2）、羟基转变为酮基3）、脱氢4）、芳香化5）、环氧化6）、酮基还原成羟基7）、双键的氢化8）、边链的降解9）、酯化反应第73页，共129页，星期日，2025年，2月5日3.3.1.羟基化微生物对甾体羟化时，其中以C-9a、C-11a，b、C-16a，b、C-17a、C-19位甲基和侧链上C-26位上的羟基较为重要。C-11a和b位的羟基化作用是各种皮质激素合成中不可缺少的一步。如生产可的松需要进行C-11a羟基化反应，生产氢化可的松需要进行C-11b位羟基化反应。第74页，共129页，星期日，2025年，2月5日羟基化反应机理1）、选择性：微生物的甾体转化反应中最重要的是羟化反应，因为不同位置和不同空间的羟基化甾体药物对人体的不同的细胞受体产生不同的亲和力，导致产生不同药效的专一性。在甾体母核的4个环结构上有许多相同的次甲基，在羟基化反应时，化学方法是无法区别的；而微生物催化反应时，按不同来源微生物的羟化酶，能区域选择性(regiostereotopeselective)地对某个环上次甲基进行羟基化，和非对映体选择性（diastereotopeselective）对该项次甲基中哪个氢催化成a或b-羟基。第75页，共129页，星期日，2025年，2月5日2）、机理微生物羟化酶是个双功能氧化酶（mixedfunctionoxidases），它能利用分子状态的氧，需要1个与NADPH-依赖的脱氢酶（NADPH-dependentdehydrogenase）相联结的电子转移系统，细胞色素P-450作为末端氧化酶。甾体上羟基化对化学合成来说是非常困难的，除了甾体C-17位上化学能导入羟基外，其他位置都很难导入。