丁苯酞预处理对急性脑缺血大鼠的神经保护机制：基于Smac、S100B蛋白表达的研究.docxVIP

丁苯酞预处理对急性脑缺血大鼠的神经保护机制：基于Smac、S100B蛋白表达的研究

一、引言

1.1研究背景与意义

急性缺血性脑梗塞是最常见的脑血管病类型，占全部脑血管意外的60％-80％。其具有高致死率与高致残率，据相关资料统计，约25％-75％的急性脑梗死患者在2-5年内会复发，目前急性缺血性脑梗塞已与心肌梗死、恶性肿瘤并列，成为致死率最高的三大疾病之一。对于急性缺血性脑梗塞的处理，强调早期诊断、早期治疗、早期康复以及早期预防再发。由于其高复发率、高致残率以及昂贵的治疗费用，预防工作显得尤为重要，预防性用药以降低高危人群的发病率及复发率也越来越受到重视。

丁苯酞（dl-n-butylphthalide，dl-NBP）在脑血管疾病治疗领域展现出独特的作用。它能够提高脑血管内皮NO及PGI2的水平，通过抑制谷氨酸释放，可有效降低细胞内Ca2?浓度，还能抑制自由基生成并提高抗氧化酶活性等。丁苯酞早期被用于急性缺血性卒中的治疗，随着研究的深入和临床实践的积累，逐渐试用于慢性脑卒中及其所致血管性痴呆的治疗，且疗效确切，在基础研究中也获得了确切的分子生物学证据。基于其作用机理，将丁苯酞作为预防性用药具有一定的理论可行性，但目前这方面的研究还甚少。

在脑损伤相关的研究中，S100B蛋白和促凋亡蛋白Smac是重要的研究对象。S100B蛋白是迄今最能反映脑损伤程度和预后的特异性蛋白，其在评估脑损伤状况中具有关键价值。促凋亡蛋白Smac存在于线粒体中，并调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）依赖路径的细胞凋亡，在细胞凋亡过程的调控中扮演着重要角色。

本研究通过建立wistar大鼠急性大脑中动脉脑缺血模型，旨在观察丁苯酞预处理对急性脑缺血损伤的脑保护作用，以及对脑组织Smac、S100B蛋白表达的影响，并进一步探讨其可能的作用机制。这不仅有助于深入了解丁苯酞的药理作用机制，为其预防性用药提供理论依据，也可能为急性缺血性脑梗塞的防治开辟新的思路和方法，具有重要的理论和临床实践意义。

1.2国内外研究现状

在丁苯酞脑保护作用研究方面，国内外众多研究都肯定了其对脑缺血的积极作用。国内研究发现，丁苯酞能改善脑缺血区的微循环，增加缺血区的血流量，为脑组织提供更多的氧和营养物质，从而减轻缺血损伤。比如，在一些动物实验中，给予脑缺血模型动物丁苯酞后，通过影像学检查发现其缺血区的血流灌注明显改善，梗死面积也有所减小。国外研究则从细胞和分子层面深入探讨了丁苯酞的作用机制，有研究表明丁苯酞可以抑制神经细胞的凋亡，通过调节相关凋亡信号通路，减少细胞死亡，保护神经功能。在对体外培养的神经细胞进行缺氧缺糖损伤模拟时，加入丁苯酞后，细胞的凋亡率显著降低，相关凋亡蛋白的表达也发生了明显变化。

关于急性脑缺血相关蛋白，国内外对S100B蛋白和Smac蛋白的研究也取得了不少成果。国内研究表明，S100B蛋白在急性脑缺血后，其血清和脑脊液中的含量会迅速升高，且升高程度与脑损伤的严重程度密切相关，可作为评估脑损伤程度和预后的重要指标。对急性脑梗死患者的临床研究发现，发病后早期血清S100B蛋白水平越高，患者的神经功能缺损越严重，预后也越差。国外研究则进一步探讨了S100B蛋白在脑损伤后的作用机制，发现它可能通过与其他细胞内信号分子相互作用，参与炎症反应和细胞凋亡等病理过程。

对于Smac蛋白，国内研究显示在急性脑缺血过程中，线粒体释放Smac蛋白增加，进而激活caspase级联反应，促进细胞凋亡。在脑缺血再灌注损伤的动物模型中，观察到缺血脑组织中Smac蛋白的表达明显上调，且与细胞凋亡的程度呈正相关。国外研究则侧重于寻找调节Smac蛋白表达和活性的方法，以干预细胞凋亡过程，减轻脑缺血损伤。有研究尝试使用一些小分子化合物来抑制Smac蛋白与IAPs（凋亡抑制蛋白）的相互作用，从而阻断细胞凋亡信号通路，在动物实验中取得了一定的脑保护效果。

尽管当前研究取得了一定成果，但仍存在不足与空白。在丁苯酞方面，其作为预防性用药的研究还处于起步阶段，相关的临床研究较少，对其预防性使用的最佳剂量、疗程以及安全性等方面的研究还不够深入。在急性脑缺血相关蛋白研究中，虽然对S100B蛋白和Smac蛋白的作用和机制有了一定了解，但它们与其他脑损伤相关信号通路之间的复杂交互作用尚未完全明确，这限制了针对这些蛋白开发更有效的治疗策略。此外，如何将对这些蛋白的研究成果更好地转化为临床治疗手段，也是目前亟待解决的问题。

1.3研究目的与方法

本研究旨在通过建立wistar大鼠急性大脑中动脉脑缺血模型，深入观察丁苯酞预处理对急性脑缺血损伤的脑保护作用，以及对脑组织Smac、