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Livin与Survivin在成人急性淋巴细胞白血病中的表达及临床关联探究

一、引言

1.1研究背景

成人急性淋巴细胞白血病（AdultAcuteLymphoblasticLeukemia，ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的血液系统恶性肿瘤。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，还可侵犯髓外组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。据统计，在所有急性白血病中，成人ALL约占20%-30%，其发病率虽低于儿童ALL，但治疗难度却远高于儿童患者。

目前，成人ALL的治疗主要以化疗为主，联合造血干细胞移植等手段。然而，尽管治疗方案在不断改进，但成人ALL患者的预后仍然不容乐观。一方面，成人ALL患者对化疗药物的耐受性较差，容易出现严重的不良反应，导致化疗无法顺利进行。另一方面，部分患者在治疗后容易复发，复发后的治疗更加困难，生存率显著降低。有研究显示，成人ALL患者的5年生存率仅为30%-50%，尤其是高危组患者，5年生存率往往低于20%。例如，伴有某些特定染色体异常（如Ph染色体阳性）的成人ALL患者，其预后明显较差，常规化疗效果不佳，需要更加强化的治疗方案，如联合酪氨酸激酶抑制剂治疗或尽早进行异基因造血干细胞移植，但即便如此，其复发风险仍然较高，长期生存面临严峻挑战。

这种治疗困难及预后不良的现状，促使我们深入探究成人ALL的发病机制。细胞凋亡是一种由基因控制的程序性死亡，对维持机体正常生理功能和内环境稳定起着至关重要的作用。在肿瘤的发生发展过程中，细胞凋亡的调控机制常常出现异常，导致肿瘤细胞逃脱凋亡程序，得以持续增殖。凋亡抑制蛋白（InhibitorofApoptosisProteins，IAPs）家族是近年来发现的具有抗凋亡作用的蛋白家族，其特殊的分子结构及强大的抑制细胞凋亡功能正日益引起人们的关注。IAPs主要通过抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspases）来抑制凋亡。目前IAPs家族共发现XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIAP、Livin、Apollon、Survivin、ILP-2等8个成员。其中Livin和Survivin是新近发现的IAPs家族成员，也是近年来的研究热点。作为IAPs家族中最具表达特异性的两种凋亡抑制蛋白，国内外多项研究表明其可在多种肿瘤细胞中特异性高表达，而在正常终末分化组织中很少或不表达。已有基础研究表明，Survivin和Livin基因在不同的血液肿瘤细胞中均有不同程度表达，但在成人ALL患者中这两种基因的表达情况、临床意义及二者有无协同表达等问题尚未见系统研究报道。深入研究Livin和Survivin在成人ALL中的表达及临床意义，对于揭示成人ALL的发病机制、寻找潜在的治疗靶点具有重要意义，有望为改善成人ALL患者的治疗效果和预后提供新的思路和方法。

1.2Livin和Survivin简介

Livin和Survivin均属于凋亡抑制蛋白（IAPs）家族的成员。IAPs家族是一类高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，在细胞凋亡调控过程中扮演着关键角色，其家族成员广泛存在于从病毒、细菌到酵母、昆虫以及哺乳动物等各类生物体内。

IAPs家族结构具有共同特点，其N端含有1个或3个包含70个氨基酸的杆状病毒IAP重复序列（BaculoviralIAPRepeat，BIR），这一结构域是IAPs发挥抗凋亡功能的核心区域，它能够直接与半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（caspases）的IBM结合，从而抑制caspase3、7、9的催化活性，有效阻断细胞凋亡进程。部分IAPs家族蛋白成员的C端还包含1个指环（RingFinger）结构，该结构具有E3泛素连接酶活性，例如c-IAP1可通过BIR2与活化的Caspase-3/7的IBM结合，依赖E3泛素连接酶的活性，经泛素介导使Caspase-3/7发生蛋白酶体降解，进而实现对细胞凋亡的抑制。除了直接抑制caspases，IAPs家族成员抑制细胞凋亡功能还与核因子NF-κB诱导活化的存活信号相关，它们通过参与调节NF-κB信号通路，促进细胞存活相关基因的表达，进一步增强细胞抵抗凋亡的能力。目前已知的人类IAPs家族蛋白成员有8种，除了Livin和Survivin外，还包括神经元性凋亡抑制蛋白（NAIP）、X染色体连锁凋亡抑制因子（XIAP）、细胞凋亡抑制蛋白（c-IAP1和c-IAP2）、睾丸特异凋亡抑制蛋白（hILP）以及含泛素连接