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Hcy诱导MMP在冠心病发病机制中的核心作用及他汀类药物的逆转效应探究

一、引言

1.1研究背景

冠心病，全称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是一种严重威胁人类健康的心血管疾病。近年来，随着生活方式的改变以及人口老龄化的加剧，其发病率呈逐年上升的趋势。《中国心血管病报告2013》显示，中国2012年心血管病（CVD）总人数达2.9亿，其中冠心病在心血管疾病中占据重要地位。仅2004年，冠心病就导致全球范围内1700万人死亡、1亿5千多万人致残；到2008年，全球范围内有1730万人死于冠心病，占全球总死亡人数的30%。若目前CVD“流行”的趋势持续，预计到2030年，全球范围内将有2330万人死于CVD。在中国，2003-2008年间，冠心病的患病率从4.6‰攀升到7.7‰，短短5年时间，增幅达67%。这些数据充分表明，冠心病已成为全球范围内的重大公共卫生问题。

冠心病的危害极大，它不仅会导致患者出现心绞痛、心肌梗死等严重症状，严重影响患者的身体健康，还会对患者的社会生活造成负面影响，如近半数患者会在长期治疗中伴随抑郁、焦虑等不良情绪的产生。其发病机制复杂，涉及多种因素，其中动脉粥样硬化是冠心病的主要病理基础。在动脉粥样硬化的形成和发展过程中，同型半胱氨酸（Hcy）和基质金属蛋白酶（MMP）被认为起着关键作用。

Hcy是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物，其在体内的代谢受到多种因素的调控，如遗传因素导致甲烯四氢叶酸还原酶、胱硫醚缩合酶、甲硫氨酸合成酶缺乏或活性降低，以及环境营养因素如高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起Hcy水平升高，代谢辅助因子如叶酸，维生素B6、B12缺乏等，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。研究表明，高同型半胱氨酸血症是冠心病的重要独立危险因素，当血同型半胱氨酸升高时，会增加患冠心病等心血管疾病的几率。有研究指出，同型半胱氨酸每升高5umol/L，男性冠心病风险增加60%，女性增加80%，其通过多种途径影响动脉粥样硬化的进程，如刺激血管壁引起动脉血管的损伤，导致炎症和管壁的斑块形成，最终引起心脏血流受阻。

MMP是一类锌离子依赖的蛋白水解酶家族，能够降解细胞外基质成分。在动脉粥样硬化斑块中，MMP的表达和活性异常改变，尤其是MMP-2、MMP-9等，参与了动脉粥样硬化的形成和发展。在动脉粥样硬化早期，单核细胞粘附至内皮并浸润到内皮下，巨噬细胞分泌的炎性因子能改变内皮功能，此时MMP-9的活动明显升高，它能特异地与细胞外基质相结合，降解细胞外基质，导致斑块不稳定，易形成血栓，发生急性心肌梗死，并加重继发性心肌损害。有研究通过ELISA法检测发现，冠心病患者血清MMP-2表达水平为（48.92±14.86）ng/mL，显著高于正常对照组的（25.77±8.82）ng/mL，且MMP-2水平与冠状动脉内径狭窄程度之间存在明显相关关系。

他汀类药物作为临床上广泛应用的调脂药物，除了具有降低胆固醇的作用外，还具有多种非调脂作用，如改善受损动脉的内皮功能，改善凝血止血指标，抗炎及稳定斑块等作用。大量临床试验已证明他汀类药物能降低胆固醇，防治动脉硬化，减少冠状动脉事件的发生率和死亡率。其在冠心病的治疗和预防中具有重要地位，然而，他汀类药物对Hcy诱导的MMP异常表达和活性改变的影响及逆转作用，目前尚未完全明确。

综上所述，深入研究Hcy诱导的MMP在冠心病发病机制中的作用，以及他汀类药物的逆转作用，对于揭示冠心病的发病机制，寻找新的治疗靶点，提高冠心病的防治水平具有重要的理论和临床意义。

1.2研究目的

本研究旨在深入探究Hcy诱导MMP在冠心病发病机制中的具体作用，以及他汀类药物对这一过程的逆转作用。具体而言，包括以下几个方面：

明确Hcy对MMP表达和活性的影响：通过细胞实验和动物实验，研究不同浓度的Hcy在不同时间梯度下，对培养的血管平滑肌细胞及动物模型中MMP-2、MMP-9等关键MMP的蛋白表达和酶解活性的影响，确定Hcy诱导MMP变化的剂量-效应关系和时间-效应关系。

揭示Hcy诱导MMP在冠心病发病机制中的作用通路：深入研究Hcy诱导MMP表达和活性改变后，如何通过影响细胞外基质的降解、血管平滑肌细胞的增殖和迁移、炎症反应等过程，参与动脉粥样硬化斑块的形成、发展和不稳定，进而阐明其在冠心病发病机制中的具体作用通路。

评估他汀类药物对Hcy诱导MMP异常的逆转效果：观察不同浓度和时间梯度的他汀类药物，对Hcy诱导的血管平滑肌细胞及动物模型中MMP异常表