肿瘤的过继性细胞免疫治疗.ppt

单克隆抗体与肿瘤分子靶向治疗第30页，共73页，星期日，2025年，2月5日概述肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗方法。第31页，共73页，星期日，2025年，2月5日分子靶向治疗的靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成第32页，共73页，星期日，2025年，2月5日单克隆抗体在肿瘤分子靶向治疗中的地位肿瘤抗体靶向治疗的发展历史肿瘤单克隆抗体靶向治疗的作用机制第33页，共73页，星期日，2025年，2月5日肿瘤抗体靶向治疗的发展历史鼠源性多克隆抗血清是最早被用于治疗肿瘤的抗体分子1975年利用杂交瘤技术成功地制备McAb，大大推动了肿瘤生物靶向治疗的进展近十年来已研究制备出人鼠嵌合抗体、人源化抗体和完全人源抗体第34页，共73页，星期日，2025年，2月5日抗体的结构和功能第35页，共73页，星期日，2025年，2月5日抗体作为肿瘤的靶向治疗得益于抗体两个关键性技术的突破：人鼠嵌合抗体、人源化抗体和完全人源抗体技术及制备技术的成熟，基本上可以克服鼠源性抗体用于人体产生抗抗体的问题抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展，使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体。第36页，共73页，星期日，2025年，2月5日1人一鼠嵌合抗体(ChimericAntibodies)人一鼠嵌合抗体是将鼠源单抗的可变区与人抗体的恒定区融合而得到的抗体。第37页，共73页，星期日，2025年，2月5日①嵌合抗体鼠源V区人源C区小鼠杂交瘤细胞人B细胞V区基因C区基因鼠源V区鼠源C区第38页，共73页，星期日，2025年，2月5日构建嵌合抗体的大致过程是，将鼠源单抗的可变区基因克隆出来，连到包含有人抗体恒定区基因及表达所需的其它元件(如启动子、增强子、选择标记等)的表达载体上，在哺乳动物细胞(如骨髓瘤细胞、CHO细胞)中表达。构建重组表达载体第39页，共73页，星期日，2025年，2月5日2鼠单抗可变区的人源化尽管嵌合抗体的免疫原性已降低很多，但有时它仍可能引发较强的免疫反应。为了进一步降低抗体的鼠源成分，发展出CDR移植技术。CDR移植即把鼠抗体的CDR序列移植到人抗体的可变区内，所得到的抗体称CDR移植抗体或改型抗体，也就是人源化抗体。第40页，共73页，星期日，2025年，2月5日②人源化抗体小鼠杂交瘤细胞人B细胞CDR区基因V支架区

C区基因第41页，共73页，星期日，2025年，2月5日③完全人源化抗体小鼠B细胞敲除小鼠

Ig基因人Ig基因Ag骨髓瘤细胞杂交瘤细胞第42页，共73页，星期日，2025年，2月5日由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有１０多万种，其中基因工程抗体有１０００多种，人源化抗体２００多种。目前国际上已有５００多种抗体用于诊断和治疗，ＦＤＡ至今已批准１８种抗体上市，其中８种是用于治疗肿瘤的靶向抗体。单克隆抗体靶向治疗第43页，共73页，星期日，2025年，2月5日第44页，共73页，星期日，2025年，2月5日至2000年底，在美国药品市场上生物技术药物有76种，其中抗体药物有15种2003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元;2006年预计50~60个治疗性单抗上市;2010年预计单抗销售额200亿美元;美国已占全球单抗市场90%—一支独秀;完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段。第45页，共73页，星期日，2025年，2月5日肿瘤单克隆抗体靶向治疗的作用机制直接作用ADCC作用：(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)CDC作用（complement-dependentcytoxicity,CDC）通过McAb的主动免疫第46页，共73页，星期日，2025年，2月5日第47页，共73页，星期日，2025年，2月5日CDC作用：抗体的Fc段与补体成分C1q结合，通过经典途径激活补体，导致肿瘤细胞溶解死亡。第48页，共73页，星期日，2025年，2月5日间接作用：抗体结合同位素、化疗药物或细胞毒素，通过携带抗肿瘤制剂，直接抵达肿瘤局部，提高抗肿瘤制剂的疗效。第49页，共73页，星期日，2025年，2月5日第50页，共73页，星期日，2025年，2月5日抗人白细胞分化抗原的抗体治疗白细胞分化抗原（CD分子）是白细胞在正常分化成熟不同谱系和