谷胱甘肽转硫酶介导白血病细胞耐药机制的深度剖析与展望.docxVIP

谷胱甘肽转硫酶介导白血病细胞耐药机制的深度剖析与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

白血病作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，严重威胁人类健康。据统计，2022年全球新增癌症病例数达到2000万例，其中白血病新发病例48.68万人，占比2.4%，排名第14位，死亡病例30.5万人，占比3.1%，排名第10位；同年我国癌症新发病例数482.47万，白血病新发病例8.19万人，排名第14位，死亡人数5.01万人，排名第10位，且我国白血病存量患者达400万人，近50%是儿童，这些患者需要长期持续用药。目前，化疗和生物治疗是白血病的主要治疗手段。化疗通过使用化学药物杀死白血病细胞，生物治疗则利用生物体自身的免疫系统或生物制剂来对抗白血病，例如CAR-T细胞疗法等免疫疗法已成为治疗某些类型白血病的有效手段。

然而，白血病细胞对化疗和生物治疗剂产生抗性是导致治疗失败的主要原因之一，白血病耐药患者约占20%，这也是造成白血病患者化疗失败及死亡的主要原因。白血病细胞耐药分为内在耐药性、原药耐药和多药耐药性，其中多药耐药性最为棘手，指肿瘤细胞接触一种药物后，对其他结构和作用机制不同的药物也产生抗药性。产生多药耐药性的药物多是相对分子质量较大的天然产物，脂溶性较大，包括长春花碱类、蒽环类抗生素、胺苯丫啶、鬼臼乙叉甙和丝裂霉素等。多药耐药细胞能主动排除药物，保持细胞内药物的低浓度，使细胞免受药物损害，其细胞膜上的p170糖蛋白与药物排除有关，细胞中还存在与基因扩增有关的双微区或同源染色区染色体的变化。

谷胱甘肽转硫酶（GSTs）作为一类广泛存在于细胞中的酶，在白血病细胞对化疗和生物治疗剂的抗性形成中扮演着重要角色。GSTs能够结合并转移神经肽酰胺、环境污染物或药物等物质，在白血病细胞中，GSTs可与抗肿瘤药物结合，加快药物代谢和排泄，从而降低药物效果。研究GSTs介导白血病细胞抗性的机理，有助于深入了解白血病耐药的分子机制，为开发新的治疗策略提供理论基础。例如，若能明确GSTs与不同抗肿瘤药物相互作用的具体方式，就有可能设计出针对性的GSTs抑制剂，阻断其对药物的代谢作用，提高药物疗效。同时，这也为白血病的精准治疗提供方向，通过检测患者体内GSTs的表达和活性，实现个性化治疗，改善患者预后。所以，深入探究GSTs介导白血病细胞对化疗和生物治疗剂的抗性机理具有重要的现实意义。

1.2国内外研究现状

在白血病耐药研究领域，国内外学者已取得诸多成果。国外方面，波士顿儿童医院的研究团队以阿利安卓?古铁雷斯医生为首，对白血病耐药进行深入探索。他们针对癌细胞依赖天冬酰胺生存的特点，用天冬酰胺酶降解血液中天冬酰胺含量，试图遏制癌细胞繁殖，但仅对正常白血病有效，对耐药癌细胞无效。后续通过全基因组筛选耐药癌细胞并分析关键基因通路，发现耐药癌细胞在“饥饿”时会通过分解现有蛋白质获取天冬酰胺，且由GSK3酶控制蛋白质降解。基于此，他们与博德研究所、丹娜-法伯癌症研究所合作开发出阻断GSK3的药物，双药联合治疗使注射“耐药白血病癌细胞”的小鼠中位生存期延长4倍，为白血病耐药治疗提供了新思路。南澳大利亚大学参与的国际研究团队利用先进的临床前模型和患者活检样本生物库研究急性髓系白血病，发现调节体内脂质代谢可抑制促进耐药的Mcl-1蛋白质，让癌变细胞对Venetoclax疗法更敏感，有望延长患者存活期甚至增加治愈机会，该成果发表于美国《血液》月刊。

国内相关研究也不断深入。上海交通大学医学院附属第九人民医院石军教授团队聚焦急性髓系白血病，通过构建白血病细胞和体内疾病模型，运用免疫细胞清除、免疫记忆等实验手段，发现地西他滨化疗会增强白血病细胞CD36介导的免疫抑制，导致化疗抵抗，而他汀类药物可降低CD36转运的脂蛋白解除免疫抑制，提高地西他滨疗效，从脂代谢角度挖掘了白血病免疫逃逸及治疗抵抗的新机制。中、美、德三国医学专家合作研究急性淋巴细胞白血病，发现化疗药物巯嘌呤可能直接诱发耐药基因突变，使肿瘤细胞对多种化疗药物耐药，导致白血病复发，研究成果发表于《NatureCancer》，为白血病克隆演化机制研究做出贡献，也为临床用药和筛选高危患者提供指导。

针对GSTs介导白血病细胞抗性的研究，国外有研究详细阐述了GSTs家族成员通过与抗肿瘤药物结合，加快药物代谢和排泄，从而降低药物效果的作用机制。如GSTs可催化谷胱甘肽（GSH）与亲电子的烷基化剂结合，增强药物溶解性和排泄；还能直接结合药物，如蒽环类药物，减少药物对细胞的作用。国内在GSTs与白血病耐药关系方面也有诸多探索，有研究采用免疫组化方法检测160例急性白