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肉毒毒素介绍

主要内容肉毒毒素介绍历史发展结构作用机理药理毒理免疫原性目前商用的肉毒素的特点肉毒素注意事项

什么是肉毒毒素?

(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素)是肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型),其中A型毒力最强是导致肉毒中毒(Botulism)的原因

生物制品的特定不可认为肉毒毒素是相同的彼此不可换算FDA必威体育精装版通告：没有仿制品的概念肉毒毒素是一类产品名，而非通用名与疫苗接近产品本身没有专利，生产工艺专利用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算很容易得到，很难提纯，很难恒定

历史和发展（1）1920次沉淀纯化A型肉毒毒素（H.Sommer)Schantz开始研究其特性和应用Lammanna首次分离出A型肉毒素结ustinusKerner推测“腊肠毒”作用原理，并提出应用于治疗的可能性EVanErmengem分离肉毒梭状芽胞杆菌

历史和发展（2）1960’s–1970’chantz和Scott继续研究Scott在猴子身上进行A型肉毒毒素治疗斜视的试验Scott获得FDA批准在人身上进行试验（眼睑痉挛，半面肌痉挛）1950’s1950’s–1960’sVBrook证实A型肉毒毒素阻断乙酰胆碱释放纯化过程优化(DuffandSchantz)MFBrint用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等…

历史和发展（3）199820062009FDA批准低蛋白剂型每100单位5nllergan获得FDA批准以BOTOX商品名上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第VII神经功能紊乱Allergan公司获得对A型肉毒素的所用权1998年6月中国药品监督管理局批准保妥适?用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。2006年6月GSK在中国上市保妥适?2002FDA批准美容适应症83个国家22个适应症2月11日获中国SFDA批准用于皱眉纹

不是个合适的生化武器温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解雾状的毒素，很不稳定常规的消毒方法既能使其灭活氯，加热85?C5分钟人与人不能传播存在肉毒素抗毒素（但对已经存在的症状无效）

高纯度的保妥适?治疗不会导致肉毒中毒肉毒中毒:肉毒毒素导致的一种全身性的反应保妥适是高度纯化的肉毒素局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适,很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远皱眉纹标准剂量：20U致死剂量(70kg人)静脉注射3,000单位要导致死亡,需静脉注射30瓶以上保妥适?每瓶保妥适?只含100单位纯化的肉毒素每瓶保妥适含蛋白5ng1ng=10-9g

保妥适?是局部用药BOTOX?弥散效应剂量Aoki,Neurology2003;60(5Suppl1):A212-A213ABS-P03.088本研究的临床相关性有待明确靶肌肉邻近肌肉全身作用在治疗剂量内，血液中检测不到肉毒素

前体毒素－900KD复合体HA(Haemagglutinin),血凝素NTNHnon-toxicnon-haemagglutinins非血凝素蛋白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重链LC轻链肉毒素结构150KD100KD50KD与靶位受体结合，促轻链内转以锌肽链内切酶实施毒效血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素：热变性，碱性条件空气/液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气/二氧化碳稀释至过低浓度

作用机理(1)正常神经递质释放过程神经肌肉接头神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱受体神经终点SNARE蛋白突触囊泡蛋白突触融合蛋白突触相关蛋白突触囊泡SNARE蛋白形成复合体突触融合复合体囊泡和终板膜融合神经递质释放

作用机理(2)当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肉毒素轻链水解特异SNARE蛋白轻链SNARE复合体不能形成膜没有融合神经递质不能释放肉毒素以胞饮方式进入重链B,D,F,G型A,C,E型C型尚有其它作用机理–如疼痛

作用机理录像

作用过程主要步骤：结合（Binding）：A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合摄入（Internalization)：毒素通过受体介导的胞