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瘤内免疫激活剂联合微波消融：肝癌治疗免疫效应强化新策略

一、引言

1.1研究背景与意义

肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率与死亡率均居高不下，在恶性肿瘤相关统计数据中占据显著位置。据权威资料表明，肝癌的发病率在全球恶性肿瘤中位居第五位，而在我国，更是成为恶性肿瘤死亡率排行榜上的第二位，这一现状凸显了肝癌对我国民众健康的严重危害。

在肝癌的治疗领域，外科手术切除、热消融以及肝移植共同构成了当前根治性治疗的主要手段，其中手术切除凭借其直接去除肿瘤组织的优势，成为临床治疗的金标准。然而，现实情况却不容乐观，超过70%的患者在初次就诊时，由于肿瘤已经处于进展期，或是肝功能出现严重不全的状况，而无法接受手术治疗。即便部分患者有幸接受了手术切除，术后的高复发率也成为困扰治疗效果的一大难题，复发后的患者再次获得手术切除的机会极为有限，这使得外科治疗手段在肝癌治疗中的应用受到了极大的限制。

热消融技术，以其创伤小、并发症少以及可重复性高等显著优点，近年来逐渐崭露头角，成为部分无法进行手术，或者因身体状况不宜手术治疗的肝癌患者，以及术后复发患者的主要治疗选择。不过，尽管热消融技术在肝癌治疗中发挥了重要作用，但肝癌经消融治疗后的复发率仍然较高。这一问题严重制约了消融治疗效果的进一步提升，也促使医学界不断探索降低消融术后复发率的有效方法，以提高肝癌患者的生存率和生活质量。

研究表明，机体对肿瘤不能产生有效的免疫反应是肿瘤转移和复发的最主要原因。抗肿瘤免疫需要肿瘤抗原、抗原提呈细胞（APCs）和效应细胞的参与。既往研究发现消融后局部可以产生大量的肿瘤抗原，机体产生强大的、可抑制肿瘤进展的免疫效应。进一步研究还发现，局部高浓度的细胞因子能够显著放大已产生的抗肿瘤免疫。将大剂量的生物活性细胞因子（如IL-2、IL-12等）注入小鼠活体瘤内，结果产生了保护性免疫，显著抑制了肿瘤生长。

基于上述研究背景，本研究创新性地提出在微波消融治疗肝癌的基础上，瘤内应用免疫激活剂的治疗策略。通过构建含有小剂量白介素-2（IL-2）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的缓释微球作为免疫激活剂，旨在刺激机体产生更强大的免疫效应，从而增强微波消融治疗肝癌的免疫效果，降低肝癌的复发率。这一研究方向不仅具有重要的理论意义，有望进一步揭示肝癌免疫治疗的潜在机制，还具有显著的临床应用价值，为肝癌患者提供更为有效的治疗方案，改善患者的预后，提高患者的生存几率和生活质量，对肝癌治疗领域的发展具有积极的推动作用。

1.2国内外研究现状

近年来，肝癌的治疗研究取得了显著进展，微波消融和免疫激活剂作为两种重要的治疗手段，各自展现出独特的优势与潜力，受到了国内外学者的广泛关注。

在微波消融治疗肝癌方面，国外的研究起步较早，不断探索其技术的优化与创新。例如，美国的一些研究团队通过改进微波消融设备，提高了消融的精准度和效率。一项针对微波消融治疗小肝癌的多中心研究表明，对于直径小于3cm的肝癌，微波消融能够取得与手术切除相近的局部控制率，且具有创伤小、恢复快等优点，患者术后的生活质量明显提高。欧洲的相关研究则侧重于微波消融在不同分期肝癌中的应用效果评估，发现对于部分无法手术切除的中晚期肝癌患者，微波消融联合其他治疗方法，如经动脉化疗栓塞（TACE），能够延长患者的生存期，改善预后。

国内在微波消融领域也取得了丰硕的成果。解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部介入超声科梁萍主任团队在原发性肝癌经皮微波消融领域处于国际国内领先地位。梁萍主任2019年牵头全国12家权威医疗机构，对2008-2019年1289例初诊单发3-5cm原发性肝癌患者进行了总结分析。经过35.8个月的随访，微波消融后患者可获得与腹腔镜肝切除相似的总生存期，且随着消融技术、设备的进步，两种治疗方式在近5年仍保持了可比较的无病生存期。接受微波消融的患者住院时间更短、住院总花费更低。南方医科大学珠江医院肿瘤中心的汪森明主任介绍说，微波消融治疗法能通过消融针使肿瘤局部升温至80-100℃，达到肿瘤细胞损毁的目的，是一种较为有效的肝癌治疗手法。

在免疫激活剂治疗肝癌的研究中，国外众多科研团队聚焦于新型免疫激活剂的研发与作用机制的深入探究。例如，一些研究致力于开发基于免疫检查点抑制剂的联合治疗方案，通过阻断免疫检查点蛋白，如程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1），来解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。临床研究显示，部分患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤得到了有效控制，生存期显著延长。此外，国外还在探索肿瘤疫苗与免疫激活剂联合应用的可能性，通过激发机体的特异性免疫反应，实现对肝癌的精准打击