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文献解析|复旦团队揭示逆转肝癌免疫抑制性微环境新策略

InhibitingPLA2G7reversestheimmunosuppressivefunctionofintratumoralmacrophagesandaugments

immunotherapyresponseinhepatocellularcarcinoma

在抗击癌症的战场上，科研人员始终致力于寻找能够精准打击肿瘤的关键点，以期为患者带来更好的预后。近日，复旦大学附属

中山医院董玲团队与复旦大学基础医学院张思团队在JournalforImmunoTherapyofCancer期刊上发表了一项重要研究，揭示了肝细

胞癌（HCC）微环境中一类具有极高免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的新特征，并发现了通过抑制血小板活化因子乙酰水解酶

（PLA2G7）来改善免疫微环境，从而增援HCC免疫治疗的新策略。

研究的背景与意义

在肿瘤微环境中，免疫抑制性细胞如TAMs等扮演着重要角色，它们通过抑制抗肿瘤免疫应答，为肿瘤的生长和扩散提供有利条

件。针对TAMs进行干预，以增效免疫治疗，已成为近年来肝癌研究领域的热点方向。然而，尽管TAMs在HCC微环境中的免疫抑制

性“统治力”已广受关注，但其具体的作用机制及调控靶点仍有待深入探究。

在此背景下，复旦团队的研究显得尤为重要。他们不仅深入剖析了HCC微环境中TAMs的特征，还发现了PLA2G7这一全新靶

点，为逆转肝癌免疫抑制性微环境提供了新的突破口。这一发现不仅有助于深入理解肝癌免疫逃逸的机制，更为开发更有效的免疫治疗

策略提供了理论依据和实验依据。

研究方法与过程

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复旦团队的研究基于既往的HCC单细胞测序数据，专门针对TAMs展开了深入的生物信息学分析。他们首先比较了HCC微环境

中TAMs与正常巨噬细胞之间基因表达的差异，找出了34个可能参与TAMs介导HCC免疫抑制性微环境的差异表达基因。随后，结合

患者预后数据，他们进一步筛选和验证了这些基因，最终将目标缩小到了7个，其中就包括PLA2G7。

为了验证PLA2G7在HCC微环境中的关键作用，研究者们进行了多项实验。他们发现，PLA2G7仅在HCC微环境内的巨噬细胞

（特征为CD68+）中高表达，而在单核细胞和树突状细胞等其它髓系细胞中表达中等，在其它免疫细胞内则很少见。这提示PLA2G7

可能是调控TAMs功能的关键点。

进一步的研究显示，高表达PLA2G7与HCC患者总生存期（OS）较短显著相关，同时高表达PLA2G7和CD68更是预后不良的

标志。在接受PD-1抑制剂治疗的另一个HCC患者队列中，研究者们发现实现部分缓解（PR）患者的肿瘤中PLA2G7和CD68的表达

水平均显著低于疾病进展（PD）患者。此外，PLA2G7和CD68的表达水平还与CD8+T细胞浸润程度密切相关，这进一步证实了TAMs

中的PLA2G7对抗肿瘤免疫的影响。

PLA2G7的功能与机制

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为了深入了解PLA2G7在TAMs中的功能及其影响免疫治疗的机制，研究者们进行了更为深入的实验。他们发现，沉默PLA2G7

表达或使用小分子抑制剂darapladib可以在一定程度上使TAMs整体向有利免疫治疗的M1型极化。这提示PLA2G7可能是调控TAMs

极化状态的关键分子。

进一步的研究显示，PLA2G7高表达会使TAMs内的NF-κB信号通路活性显著下降。NF-κB信号通路在调控免疫反应和炎症过

程中起着重