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实体瘤CAR-T细胞治疗：核心挑战与宝贵经验总结

前言

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种创新的过继细胞治疗策略，它利用基因工程技术使自体T细胞表达特定的CAR，从而精

准地靶向并消灭肿瘤细胞。目前，针对CD19的CAR-T细胞疗法已经赢得了包括美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）

以及中国国家药品监督管理局（NMPA）在内的多个主要监管机构的批准。这些疗法在临床实践中展现出了显著的抗肿瘤效果，为癌症

治疗带来了革命性的变化。

然而，尽管取得了这些进展，但在实体瘤患者中开发具有实际临床价值的CAR-T细胞疗法仍然面临着诸多挑战，其中许多原因尚

不完全清楚。这些挑战可能包括：缺乏足够特异性的靶抗原、递送效率低下、持久性不足、效应器功能丧失以及肿瘤抗原的异质性等。

因此，为了推动CAR-T技术的进一步发展，我们有必要从过去的临床前和临床研究中总结经验教训，深入分析CAR-T细胞技术

的核心要素和面临的挑战。同时，我们还需要综合考虑基础科学、临床医学以及实际操作等多个方面的因素，制定有效的应对策略。通

过这些努力，我们有望使CAR-T技术成为一种更加普及、可负担的癌症治疗模式，为更多患者带来福音。

递送不力问题

在CART细胞的研究与开发过程中，有两个核心问题急待解答：一是T细胞在通过静脉注射后究竟会流向何处，二是它们能否有

效地进入肿瘤组织。

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临床前模型的数据揭示了一个令人担忧的现象，即最初只有极少量的CAR-T细胞能够进入肿瘤内部。具体来说，当将小鼠T细胞

注射到同基因小鼠体内时，这些T细胞仅在体内持续存在数周。而在人体临床试验中，CAR-T细胞最初主要积累在肺部和次级淋巴器官，

随后在24至48小时内，它们向肿瘤的转移效率极低。

CAR-T细胞要进入肿瘤，首先需识别并结合位于肿瘤间质中的内皮细胞表面分泌的趋化因子。这一识别过程随后通过选择素介导

的滚动粘附以及整合素的牢固粘附来加强。在CXCL9、CXCL10、CXCL11以及CCL5等趋化因子的驱动下，T细胞进一步迁移到肿瘤基

质中。然而，在这个过程中，血管周围细胞、细胞外基质蛋白和间充质基质细胞（主要是成纤维细胞）构成了一道屏障。仅有少数T细

胞能够通过间质迁移，最终在肿瘤衍生趋化因子的引导下进入肿瘤细胞富集区，与肿瘤细胞上的ICAM1结合并杀死它们。然而，这一过

程的效率极低，导致仅有极少数的T细胞能够与肿瘤细胞发生有效相互作用。这种低效率的原因可能包括趋化因子与CCR的不匹配、粘

附受体的缺陷以及细胞外基质作为屏障的阻碍。

另一个重要但常被忽视的问题是CAR-T细胞可能被“误导”至淋巴组织或远离实体瘤的部位。迄今为止，CART细胞的制造主要

受到在B细胞白血病或淋巴瘤患者中测试CD19靶向产品的试验数据的指导。这些试验强调了淋巴结和/或骨髓运输、抗肿瘤活性的扩展

和持久性的重要性。已知具有高水平CCR7和CD62L表达的T细胞会优先运输到淋巴结或骨髓。因此，大多数当前的制造方案都旨在产

生主要具有中枢记忆细胞（CD62L高和CCR7高CD45RO+）表型的CAR-T细胞，而不是效应记忆细胞（CD62L低和CCR7-低

CD45RO++）表型，因为后者通常不利于向肿瘤的转移。

此外，还有两个额外的考虑因素不容忽视。首先，冷冻保存过程可能会影响CD62L的表达，进而影响T细胞的运输能力。其次，

CD62L可能通过其他机制促进抗肿瘤活性。具体来说，CD62L可能引导T细胞向某些实体瘤中存在的三级淋巴结构内的高内皮细胞微静

脉运输。这些淋巴结构可能有助于T细胞的浸润，并改善抗肿瘤免疫反应。

短持久性问题

在针对实体瘤患者的临床试验中，关于CAR-T细胞的持久性表现，通过PCR或流式细胞术进行检测的结果显示出一个普遍现象：

CAR-T细胞主要存在于血液样本中。具体来说，血液中CAR-T细胞DNA的转录物