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探索线粒体DNA4977bp缺失突变与拷贝数变化在结直肠癌中的关键意义

一、引言

1.1研究背景

结直肠癌作为全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，近年来结直肠癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，2020年全球新发病例高达193万，死亡病例约93.5万。在中国，结直肠癌同样是常见的恶性肿瘤之一，新发病例数和死亡病例数也不容小觑。《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》指出，中国结直肠癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中分别位居第3位和第5位，且发病年龄趋于年轻化，这给患者家庭和社会带来了沉重的负担。随着生活方式的改变，如高脂、高蛋白、低纤维饮食的增加，运动量的减少，以及环境污染等因素的影响，结直肠癌的发病风险进一步提高。虽然目前在结直肠癌的诊断和治疗方面取得了一定的进展，如手术技术的改进、化疗药物的研发以及靶向治疗和免疫治疗的应用，但患者的5年生存率仍然不尽如人意，尤其是晚期患者，预后较差。因此，深入研究结直肠癌的发病机制，寻找新的诊断标志物和治疗靶点，对于提高结直肠癌的早期诊断率、改善患者的治疗效果和预后具有重要意义。

线粒体作为细胞的“能量工厂”，在细胞的能量代谢、氧化磷酸化、凋亡调控等过程中发挥着关键作用。线粒体DNA（mtDNA）是线粒体中的遗传物质，具有独特的结构和遗传特性。与核DNA不同，mtDNA呈环状双链结构，缺乏组蛋白的保护，且复制过程中缺乏有效的纠错机制，因此更容易发生突变。mtDNA的突变和拷贝数变化在多种肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色，被认为是肿瘤发生的重要分子事件之一。在肿瘤细胞中，线粒体代谢发生重编程，以满足肿瘤细胞快速增殖和生长的能量需求。mtDNA的异常变化可能导致线粒体功能障碍，进而影响细胞的能量代谢、氧化应激水平和凋亡信号通路，促进肿瘤的发生发展。例如，mtDNA突变可导致呼吸链复合物功能异常，使细胞内活性氧（ROS）生成增加，引起氧化应激损伤，损伤细胞内的DNA、蛋白质和脂质等生物大分子，导致基因突变和细胞恶性转化；mtDNA拷贝数的改变也与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力密切相关，拷贝数的增加可能为肿瘤细胞提供更多的能量，促进其生长和转移，而拷贝数的减少则可能影响线粒体的功能，导致细胞代谢紊乱，也可能在肿瘤发生的早期阶段起到一定作用。

在众多mtDNA突变中，线粒体DNA4977bp缺失突变（又称“commondeletion”）备受关注。这一缺失突变涵盖了多个重要基因，包括编码线粒体呼吸链复合物亚基的基因，其发生会对线粒体的能量代谢功能产生显著影响。研究表明，在多种肿瘤组织中都检测到了线粒体DNA4977bp缺失突变，如乳腺癌、肺癌、肝癌等，且其与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等生物学行为存在关联。然而，目前关于结直肠癌中线粒体DNA4977bp缺失突变和拷贝数变化的研究相对较少，两者在结直肠癌发生发展过程中的具体作用机制尚不明确。进一步深入研究结直肠癌中线粒体DNA4977bp缺失突变和拷贝数变化的特征及其与临床病理参数的关系，不仅有助于揭示结直肠癌的发病机制，还可能为结直肠癌的早期诊断、预后评估和靶向治疗提供新的思路和方法，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，关于线粒体DNA与肿瘤关系的研究起步较早。早在20世纪80年代，就有学者开始关注线粒体DNA突变在肿瘤发生中的潜在作用。随着分子生物学技术的不断发展，对线粒体DNA4977bp缺失突变和拷贝数变化的研究逐渐深入。有研究通过对大量肿瘤样本的检测分析，发现线粒体DNA4977bp缺失突变在多种肿瘤组织中均有不同程度的发生，如在乳腺癌的研究中，发现该缺失突变与乳腺癌的侵袭性和不良预后相关，突变型乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力明显增强；在肺癌研究中，也观察到线粒体DNA4977bp缺失突变与肺癌的分期和转移密切相关，晚期肺癌患者中该突变的发生率更高。在结直肠癌方面，国外一些研究初步探讨了线粒体DNA4977bp缺失突变和拷贝数变化与结直肠癌临床病理特征的关系。有研究对100例结直肠癌患者的肿瘤组织和癌旁组织进行检测，发现癌组织中线粒体DNA4977bp缺失突变的发生率高于癌旁组织，且与肿瘤的分化程度、淋巴结转移等因素相关，低分化结直肠癌组织中该缺失突变更为常见；关于线粒体DNA拷贝数，研究发现结直肠癌组织中线粒体DNA拷贝数明显高于正常组织，并且拷贝数的增加与肿瘤的大小、分期呈正相关，肿瘤体积越大、分期越晚，线粒体DNA拷贝数越高。

国内对于线粒体DNA在肿瘤中的研究也取得