经典的药物设计原理前药软药挛药.pptVIP

芬太尼的软药设计瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险第62页，共92页，星期日，2025年，2月5日（五）前体软药前体软药是指软药的前药本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。第63页，共92页，星期日，2025年，2月5日前体软药设计原则内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率将其与化学控释系统结合使软药具有特异性部位控释的特性第64页，共92页，星期日，2025年，2月5日前体软药设计内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药在发挥其效能后，迅速代谢失活但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用第65页，共92页，星期日，2025年，2月5日氢化可的松前体软药设计氢化可的松的?4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活在3位形成螺噻唑烷环化合物第66页，共92页，星期日，2025年，2月5日化学控释过程毒性降低第67页，共92页，星期日，2025年，2月5日第三节挛药第68页，共92页，星期日，2025年，2月5日基本概念挛药：Twindrug两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子第69页，共92页，星期日，2025年，2月5日2）脑和中枢神经系统靶向药物药物很难进入中枢神经系统血脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统第30页，共92页，星期日，2025年，2月5日脑和中枢神经系统靶向药物不易排出脑外第31页，共92页，星期日，2025年，2月5日脑和中枢神经系统靶向药物例：多巴胺中枢神经系统转运第32页，共92页，星期日，2025年，2月5日第33页，共92页，星期日，2025年，2月5日3）肿瘤药物的靶向治疗提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高第34页，共92页，星期日，2025年，2月5日例：环磷酰胺正常组织中氧化为无毒代谢物肿瘤组织进行烷化反应第35页，共92页，星期日，2025年，2月5日例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性第36页，共92页，星期日，2025年，2月5日(五)掩盖药物的不良气味无味氯霉素无味氯霉素氯霉素第37页，共92页，星期日，2025年，2月5日四、生物前体药物利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物氧化活化还原活化消除活化第38页，共92页，星期日，2025年，2月5日例氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂活性不强体内经肝脏代谢氧化为羧酸第39页，共92页，星期日，2025年，2月5日例舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性体外无活性体内亚砜基被还原硫醚第40页，共92页，星期日，2025年，2月5日第二节软药设计

softdrugdesign第41页，共92页，星期日，2025年，2月5日一、软药的基本概念药物评价：药效、药效与毒性关系药物毒性药物本身固有的毒性体内代谢产物的毒性第42页，共92页，星期日，2025年，2月5日硬药和软药硬药（harddrug）：体内不受任何酶的攻击的药物软药（Softdrug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性第43页，共92页，星期日，2025年，2月5日二、软药的设计原理及应用软类似物的设计活化软药的设计活性代谢物软药设计无活性代谢物软药的设计前体软药第44页，共92页，星期日，2025年，2月5日（一）软类似物的设计软类似物（softanalog）：结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基药物→结构类似物第45页，共92页，星期日，2025年，2月5日软类似物的设计原则1)整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似2)易代谢的部分处于分子的非关键部位3)易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径第46页，共92页，星期日，2025年，2月5日软类似物的设计原则4)通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率5)代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性第47页，共