手性药物的制备技术.pptVIP

2.相图与非对映异构体拆分拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。如图所示，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE，当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量50%。图a所示的非对映异构体混合物具有不利的低共熔点组成，而图b所示的混合物具有有利的低共熔点组成。第62页，共109页，星期日，2025年，2月5日就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到的光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常被认为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题是理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能使经验指导下的实践与尝试。第63页，共109页，星期日，2025年，2月5日（二）拆分剂常用的拆分剂常用的拆分剂包括天然拆分剂和合成拆分剂两大类。自然界存在的或通过发酵可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂两大类。自然界存在的或通过发笑可大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。一些容易合成的手性化合物也可作为拆分剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成了合成拆分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特别之处在于两种对映异构体均可以得到。第64页，共109页，星期日，2025年，2月5日第65页，共109页，星期日，2025年，2月5日第66页，共109页，星期日，2025年，2月5日第67页，共109页，星期日，2025年，2月5日以L-酒石酸为拆分剂，在甲醇溶液中拆分2-氨基丁醇外消旋体得到（S）-2-氨基丁醇，它是抗结核药物乙胺丁醇的重要中间体。第68页，共109页，星期日，2025年，2月5日2.选择或设计拆分剂的原则在总结大量实践经验的基础上，得出选择或设计拆分剂的经验性指导原则：（1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。（2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。第69页，共109页，星期日，2025年，2月5日（3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐官能团越近越好。（5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。（7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。第70页，共109页，星期日，2025年，2月5日3.拆分参数一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和光学纯度t（光学纯度100%时，t=1）的乘积。因为拆分的化学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最大为100%，所以S最大为1。Kp和Kn分别是p和n盐的溶解度，C0是起始浓度。第71页，共109页，星期日，2025年，2月5日（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术特制的拆分剂第72页，共109页，星期日，2025年，2月5日2.相互拆分Marckwald首次提出一种拆分剂的两个对映异构体对同一外消旋体具有相同的作用。第73页，共109页，星期日，2025年，2月5日Marckwald同一溶液的相互拆分第74页，共109页，星期日，2025年，2月5日3.用少于1当量的拆分剂进行拆分利用形成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用1/2当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量方法。第75页，共109页，星期日，2025年，2月5日（四）非对映异构体盐的不对称转化理论上，通过非对映异构体结晶法进行拆分，所得目标对映体的量最多是消旋量的一半，收率低于50%。若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，整个过程构成了非对映异构体混合物结晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提高到100%。第76页，共109页，星期日，2025年，2月5日第77页，共109页，星期日，2025年，2月5日手性药物与受体五、手性药物的分类第30页，共109页，星期日，2025年，2月5日1.对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近五、手性药物的分类异丙嗪氟卡尼布比卡因第31页，共109页，星期日，2025年，2月5日2、对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异与靶标具有较高亲和力的对映体，被称为活性体；而与靶标亲和力较低的对映体是非活性体。异构体活性比（ER)越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有效剂量就越低。阿替洛尔（ER:12）普萘洛尔（ER:130）美托洛尔（