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基于创新策略的小分子抗菌剂：虚拟设计、筛选与效应解析

一、引言

1.1研究背景与意义

自1928年英国科学家亚历山大?弗莱明发现青霉素以来，抗生素的问世极大地改变了人类与细菌之间的斗争态势，拯救了无数生命，在感染性疾病的治疗中发挥了关键作用。然而，随着抗生素在医药、畜牧养殖业和食品工业等领域的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性问题日益严峻，已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。

细菌耐药性又称抗药性，是指细菌与抗菌药物多次接触后，对药物产生适应性变化，变得不敏感的现象。据《柳叶刀》杂志发表的研究显示，2019年全球约127万人死于耐药细菌感染，而英国政府2014年委托的专家小组提供的数据则更为惊人，预计到2050年，细菌感染每年可能导致多达1000万人死亡。全国细菌耐药监测网监测结果表明，我国也出现了较为严重的细菌耐药现象，如肺炎链球菌对红霉素、阿奇霉素等常规抗菌药物的耐药率高达95%以上，大肠埃希菌对左氧氟沙星等常用抗菌药物的耐药率达到50%以上，肺炎支原体对常用治疗药物的耐药率接近90%。在欧洲一些国家，屎肠球菌对万古霉素的耐药率达到了40%，美国由于长期大量应用万古霉素，屎肠球菌对其耐药率更是高达80%以上。耐药菌的不断出现和传播，使得许多常见感染性疾病的治疗变得愈发困难，治疗周期延长、费用增加，严重威胁人类健康和生命安全，甚至可能使一些原本普通的医疗操作，如关节置换、剖腹产、肠道手术和化疗等，因感染风险增加而变得过于危险。

面对如此严峻的耐药形势，研发新的抗菌药物迫在眉睫。抗菌肽作为生物体自然免疫的重要组成部分，具有抗菌谱广、杀菌快速、耐药性低等优点，其作用机制与传统抗生素显著不同，细菌很难对其产生耐药性，因此被认为是极具潜力的新型抗菌药物研发方向。然而，天然抗菌肽存在规模化生产成本高、耐酶稳定性差、潜在溶血毒性等问题，限制了其临床应用。

小分子抗菌拟肽及其类似物的研究为解决这些问题带来了希望，它们在保留抗菌肽部分优势的同时，一定程度上克服了抗菌肽的缺点。但目前天然抗菌肽与其类似物仍存在抗菌活性不理想及潜在溶血毒性等问题，且缺乏可靠的理论模型用于准确预测抗菌活性与溶血毒性，这使得抗菌肽的设计与筛选缺乏有效的理论指导，极大地增加了低耐药性抗菌药物的研发难度。

本研究聚焦于小分子抗菌的虚拟组合设计、筛选与效应研究，旨在通过建立科学合理的理论预测模型，指导基于天然氨基酸的抗菌肽组合设计与虚拟筛选，进而发现抗菌活性好、耐酶解能力强、溶血活性低的小分子抗菌肽。这不仅能够为低耐药性抗菌药物的应用开发奠定坚实的理论与物质基础，有效应对细菌耐药性危机，保障人类健康；还能推动抗菌药物研发领域的技术创新，促进医药科学的发展，具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2小分子抗菌研究现状

1.2.1小分子抗菌肽研究进展

抗菌肽作为生物体天然免疫防御系统的重要组成部分，广泛存在于从原核生物到真核生物的各种生物体中。自1980年瑞典科学家Boman等首次从惜古比天蚕中诱导分离出天蚕素以来，已从不同生物体内发现并鉴定了超过3000种抗菌肽。这些抗菌肽具有独特的结构和多样的生物活性，其氨基酸组成通常在10-50个之间，相对分子质量较小，一般低于10kDa。

从结构上看，抗菌肽可分为α-螺旋抗菌肽、β-折叠抗菌肽、延伸肽、环形肽以及富含特定氨基酸的抗菌肽等几大类。α-螺旋抗菌肽如天蚕素，分子内不含半胱氨酸，不形成分子内二硫桥，但能形成两个两性α-螺旋，这种结构使其能够与细菌细胞膜相互作用，破坏细胞膜的完整性，从而发挥抗菌作用。β-折叠抗菌肽则通过分子内的二硫键形成稳定的β-折叠结构，如蜂毒素，它能在细胞膜上形成离子通道，导致细胞内物质泄漏，进而杀死细菌。富含特定氨基酸的抗菌肽，像富含脯氨酸的抗菌肽，其作用机制可能与干扰细菌蛋白质合成有关。

抗菌肽具有诸多传统抗生素所不具备的优势。在抗菌谱方面，抗菌肽表现出广谱抗菌活性，不仅对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有抑制作用，还对真菌、病毒、寄生虫以及癌细胞等具有杀伤活性。例如，乳铁蛋白衍生的抗菌肽LfcinB对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等常见病原菌以及白色念珠菌等真菌都有显著的抑制效果。在杀菌速度上，抗菌肽往往能在短时间内迅速杀灭细菌，研究表明某些抗菌肽在几分钟内就能使细菌的存活率大幅下降。而且，由于其独特的作用机制，细菌很难对抗菌肽产生耐药性，这为解决日益严重的细菌耐药性问题带来了新的希望。

然而，抗菌肽在实际应用中面临着一些挑战。规模化生产成本高是限制其广泛应用的重要因素之一，目前抗菌肽的合成方法主要包括化学合成和生物表达，化学合成成本昂贵，而生物表达的产量和纯度又有待提高。抗菌肽的耐酶稳定性差