药物化学第十章降血糖药物及利尿药.ppt

五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。第31页，共58页，星期日，2025年，2月5日第一阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ的抑制作用强，但对DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相关酶选择性不高。第二阶段开发的抑制剂对DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24h以上。DPP-Ⅳ抑制剂的发展可分三个阶段第32页，共58页，星期日，2025年，2月5日西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（sitagliptinphosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。第33页，共58页，星期日，2025年，2月5日第二节利尿药diuretics第34页，共58页，星期日，2025年，2月5日第二节利尿药（diuretics）利尿药（diuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。第35页，共58页，星期日，2025年，2月5日利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。第36页，共58页，星期日，2025年，2月5日利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对Na+、Cl-等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。第37页，共58页，星期日，2025年，2月5日各类利尿药作用位点和作用机制分类作用位点作用机制碳酸酐酶抑制剂近曲小管抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收Na+-Cl-协转运抑制剂远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部抑制Na+-Cl-协转运，使原尿Cl-、Na+重吸收减少Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-协转运阻断肾小管上皮Na+通道药物远曲小管和集合管阻断Na+的重吸收和K+的排出盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合第38页，共58页，星期日，2025年，2月5日利尿药根据作用机制分类盐皮质激素受体阻断剂阻断肾小管上皮Na+通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂第39页，共58页，星期日，2025年，2月5日一、碳酸酐酶抑制剂

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。第40页，共58页，星期日，2025年，2月5日化学名:N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（amin