药物虚拟筛选方法.pptxVIP

信息化引领创新药物研发计算机辅助药物筛选平台赵勇

疾病发生先导化合物(2-5年)临床前期(1-3年)配方临床试验(2-10年)相关技术研发FDA批准(2-3年)FileINDFileNDA靶标确定新药的研发周期漫长FileIND:申报研究性新药FileNDA：申报新药

2012年生物医药研发上的投入（NEnglJMed.2014,370(1):3-6.）

2013年在生物制药领域研发投入最大的二十家药企排名公司2013（亿美元）2012（亿美元）1罗氏（瑞士）99.196.542诺华（瑞士）98.5293.323强生（美国）81.8376.654默沙东(美国默克)75.0381.685辉瑞（美国）66.7874.826赛诺菲（法国）66.0868.187葛兰素史克（英国）65.1866.118礼来（美国）55.3152.789阿斯利康（英国）48.2152.4310安进（美国）39.2832.9611百时美施贵宝（美国）37.3139.0412武田制药（日本）31.4827.3713雅培（美国）28.5527.7814拜耳（德国）22.9121.6215赛尔基因（美国）22.2617.2416诺和诺德（丹麦）21.7820.2317吉利德科学（美国）21.217.618第一三共株式会社（日本）17.7717.9619阿斯特拉（瑞典）17.7118.4620默克（德国）16.4416.38

新药研发成本高昂小分子化学药生物药12013年自然.药物子刊32过去4年，研发成功一种新药的成本是13亿美元。研发周期10-12年。1993年以来美国FDA每年批准的新药

药物研究仍然是科技领域中耗时最长的研究之一。在花费和产出之间寻找到一个合理的平衡始终是医药产业所面临的最大的挑战之一。——FierceBiotech主编JohnCarroll

药物研发思路的发展筛选阶段（上个世纪80年代以前）：-偶然发现（如青霉素）-筛选（先导化合物发现率8万分之一）（如磺胺药）设计阶段（上个世纪80年代以后）：发现药物通过抑制特定蛋白质功能起作用（如杀虫剂）计算机辅助药物筛选和设计阶段（本世纪初）：-实验筛选：高通量筛选-虚拟筛选：基于结构的药物筛选，在原子层面上分析蛋白质和小分子化合物的相互作用，进而指导药物研发。-化合物设计：基于蛋白质和化合物相互作用的模型进行药物设计。

药物的研发流程

研究的主体化合物蛋白质DNARNA

化合物来源：天然产物有机化合物主要由氢元素、碳元素组成，含碳的化合物，但是不包括一氧化碳、二氧化碳和以碳酸根结尾的物质。有机物是生命产生的物质基础，所有的生命体都含有机化合物。脂肪、氨基酸、蛋白质、糖、血红素、叶绿素、酶、激素等。生物体内的新陈代谢和生物的遗传现象，都涉及到有机化合物的转变。此外，许多与人类生活有密切关系的物质，例如石油、天然气、棉花、染料、化纤、天然和合成药物等，均和有机化合物有密切联系。

化合物来源：人工合成

化合物的立体结构ZININ化合物ChengTJ,etal.(2012)TheAAPSJournal,Vol.14,No.1NCBIpubchem数据库:4千万种小分子化合物ZINC数据库：2千万种小分子天然产物：25万多种小分子中草药：3万多种小分子

构成蛋白质的20种氨基酸蛋白质蛋白质多肽链蛋白质立体结构

从基因到蛋白质ATGGAGGAGCCGCAGTCAGATCCTAGCGTCGAGCCCCCTCTGAGTCAGGAAACATTTTCAGACCTATGGAAACTACTT......MEEPQSDPSVEPPLSQETFSDLWKLLPENNVL……DNA/氨基酸序列 蛋白质三维结构蛋白质功能DNA(基因)→→→RNA前体→→→RNA→→→蛋白质

蛋白质和疾病

药物靶标蛋白/

蛋白质结构数据库/pdb/home/home.do

目前可以开展的靶标已知蛋白质晶体结构：310个有部分结构的蛋白质：2057个

虚拟筛选2实验筛选1使用生物物理、生物化学等方法鉴别小分子和蛋白质的相互作用，从而筛选出对蛋白质功能有调节作用的先导化合物。使用计算