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Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者围手术期免疫干预治疗：策略、效果与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

大肠癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在各类癌症中始终占据着较高的比例。近年来，随着生活方式的改变、人口老龄化进程的加速以及饮食习惯的西化，大肠癌的发病趋势呈现出逐渐上升的态势，给社会和家庭带来了沉重的负担。

在我国，大肠癌的防控形势同样不容乐观。据相关统计数据显示，我国大肠癌的发病率已跃居恶性肿瘤的第三位，死亡率位居第四位。更为严峻的是，由于早期大肠癌症状隐匿，缺乏特异性表现，多数患者在确诊时已处于疾病的中晚期，其中Ⅲ、Ⅳ期患者占比超过半数。Ⅲ期大肠癌患者肿瘤已侵犯至肠壁外组织或伴有区域淋巴结转移，而Ⅳ期患者则已发生远处转移，如肝、肺、骨等器官的转移。这些患者不仅病情复杂，治疗难度大，而且预后往往较差。

手术治疗作为大肠癌的主要治疗手段之一，对于早期患者具有较好的根治效果。然而，对于Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者而言，单纯手术治疗往往难以达到根治的目的，术后复发和转移的风险较高。这是因为手术创伤和麻醉等因素会导致患者机体免疫功能下降，使得残留的肿瘤细胞更容易逃脱免疫系统的监视和清除，从而引发肿瘤的复发和转移。此外，Ⅲ、Ⅳ期患者本身的免疫功能就可能存在不同程度的缺陷，进一步削弱了机体对肿瘤的抵抗能力。

免疫干预治疗作为一种新兴的治疗手段，通过激活或增强患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞，具有针对性强、副作用小等优点，为Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者的治疗带来了新的希望。在围手术期进行免疫干预治疗，能够在手术前后的关键时期调节患者的免疫功能，增强机体对肿瘤的免疫应答，降低术后感染和并发症的发生率，提高患者的生存质量和远期生存率。

研究表明，围手术期免疫干预治疗可以改善Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者的免疫状态，提高外周血中T淋巴细胞亚群（如CD3、CD4、CD4/CD8比值）和NK细胞活性，增强机体的抗肿瘤免疫能力。同时，免疫干预治疗还可以减轻手术创伤引起的炎症反应，促进患者术后的康复。此外，通过免疫干预治疗，还可能使部分对传统治疗方法耐药的肿瘤细胞重新变得敏感，为后续的综合治疗创造更好的条件。

综上所述，Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者的治疗面临着诸多挑战，围手术期免疫干预治疗具有重要的临床意义和应用前景。深入研究围手术期免疫干预治疗的方法和效果，对于提高Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者的治疗水平，改善患者的预后具有十分重要的现实意义。

1.2国内外研究现状

在国外，针对Ⅲ、Ⅳ期大肠癌围手术期免疫干预治疗的研究起步较早，取得了一系列具有重要价值的成果。在免疫检查点抑制剂方面，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，多项国际多中心临床试验证实了其在特定人群中的疗效。KEYNOTE-177研究长期随访结果显示，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的晚期结直肠癌患者，帕博利珠单抗一线治疗较化疗可使患者中位总生存期近乎翻倍，5年生存率提升超过10%。CheckMate142研究的5年随访结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的“双免方案”一线治疗MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌，客观缓解率可达71%。这些研究为免疫检查点抑制剂在Ⅲ、Ⅳ期大肠癌治疗中的应用提供了坚实的证据基础。

肿瘤疫苗的研发也是国外研究的重点领域之一。一些肿瘤疫苗，如基于多肽、核酸或树突状细胞的疫苗，在临床试验中展现出一定的潜力。尽管目前尚未有肿瘤疫苗获批用于临床常规治疗，但相关研究仍在积极推进，不断探索优化疫苗的设计和接种方案，以提高其免疫原性和抗肿瘤效果。此外，过继性细胞免疫治疗，如CAR-T细胞疗法和TCR-T细胞疗法，在Ⅲ、Ⅳ期大肠癌的治疗研究中也取得了一些进展，为攻克这一疾病带来了新的希望。

国内在Ⅲ、Ⅳ期大肠癌围手术期免疫干预治疗领域的研究近年来发展迅速，不少研究成果已达到国际先进水平。众多医疗机构和科研团队积极开展相关临床试验，探索适合中国患者的免疫治疗方案。在免疫检查点抑制剂的应用研究中，国内研究不仅验证了国际上已有的治疗方案在中国人群中的有效性和安全性，还进一步探讨了联合治疗的模式，如免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向治疗或其他免疫调节剂等，以提高治疗效果。

在肿瘤疫苗方面，国内也有多项研究正在进行中，致力于开发具有自主知识产权的肿瘤疫苗，并在临床前研究和早期临床试验中取得了一些令人鼓舞的结果。同时，国内在过继性细胞免疫治疗的研究和应用上也取得了显著进展，一些医疗机构已开展相关临床试验，为Ⅲ、Ⅳ期大肠癌患者提供了更多的治疗选择。

然而，目前国内外在Ⅲ、Ⅳ期大肠癌围手术期免疫干预治疗方面仍存在一些不足之处。免疫治疗的有效率仍有待提高，尤其是对于微卫星