01知识点二药物毒理学03课件.pptxVIP

知识点二：药物毒理学;一、药物毒性评价程序;药害事件

1、沙立度胺与海豹肢畸形

药物：沙立度胺，反应停；

治疗妊娠呕吐；

时间:1957年上市；

国家:德国及其他国家；

危害：海豹肢畸形；

意义：加强新药临床前药物毒理学评价。

;2、乙烯雌酚与少女阴道癌

?药物：乙烯雌酚；

?治疗：患者母亲，保胎；

?美国，1966-69年；

?危害：少女阴道癌（8-25岁）；

?迟发性毒性作用。;3、磺胺酏剂与肾脏损害

?药物：二甘醇的磺胺酏剂；

?治疗：感染性疾病；

?美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；

?危害；肾功能衰竭；

;4、拜斯停与横纹肌溶解症

?药品名：西立伐他汀钠片

?治疗：高脂/胆固醇血症；

?德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；

?危害：横纹肌溶解症，肾损害；

?FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。;5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中

?药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;

?鼻塞；

?含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；

?危害：出血性脑卒中；

?FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。;6、氨基糖苷类抗生素与耳聋

?药物：庆大霉素，卡那霉素；

?治疗：感染性疾病；

?危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。

;?新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供重要信息。;新药临床前毒理学研究的目的：

（1）发现中毒剂量；

（2）发现毒性反应；

（3）确定安全范围；

（4）寻找毒性靶器官；

（5）判断毒性的可逆性；;新药临床前毒理学研究的目的和意义

（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。

（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。;新药临床前评价的局限性;新药上市后仍应注意的??题

了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。

应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。;药源性疾病的发生呈上升趋势:

?药源性疾病：

?药物流行病学：

?发病率前四位的疾病：

心血管疾病、癌症、感染性疾病、药源性疾病。

?必须加强新药审批，加强不良反应的监测。;（二）新药临床前药理毒理研究

的主要内容;1、药物注册分类

（1）未在国内外上市销售的药品；

（2）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；

（3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；

（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。

（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（6）已有国家药品标准的原料药或制剂。;2、药理毒理研究申报资料项目;（三)药物毒性临床前评价程序;第二水平，长期毒性试验（第一阶段）

（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；

（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；

（3）致突变活性第二阶段筛选；

（4）生殖毒性试验；

（5）受试动物的药代动力学研究；

（6）行为试验；

（7）协同、增效、拮抗作用。

;第三水平，长期毒性试验（第二阶段）;（四）药物毒理学研究

在新药临床试验阶段的任务;ＧＬＰＳ

?非临床实验研究工作质量管理规范

?GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies

?要点有三：

1、参加研究的人员必须训练有素；

2、从始至终必须有严格的管理和监督；

3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。

;药物不良反应的发生率

据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：

（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。;;中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。

WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。

;ADR监测的主要方法

鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60