肝素类抗凝药物作用机制及发展.pptxVIP

肝素类抗凝药物作用机制及发展首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波

2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.普通肝素的发现

肝素的制备Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Filtersolidsandassayforheparincontent.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.CourtesyofNeilKleiman123456

肝素的首次临床应用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wrightspatientimprovedintwoweeks.11960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants2

肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点

肝素通过AT发挥抗凝作用XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径自身血栓途径肝素

只有部分肝素分子能与AT结合

(30-50%)

切碎普通肝素UFHLMWH高亲和力结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶

不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)

肝素作用机制的研究历程1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点

单击此处可添加副标题低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚低分子肝素的制备方法

普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性

肝素作用机制的研究历程1976肝素只有部分与AT