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Nrf2在创伤性脑损伤后的保护机制：与胶质细胞的关联及作用研究

一、引言

1.1研究背景

创伤性脑损伤（TraumaticBrainInjury，TBI）是由于外部机械力作用于头部，导致脑组织损伤的一种常见且严重的中枢神经系统疾病。在全球范围内，TBI的发病率呈上升趋势，其常见原因包括交通事故、意外跌倒、暴力袭击、运动损伤等。据统计，每年有大量人口因TBI而受到不同程度的影响，成为一个严峻的公共卫生问题。

TBI不仅发病率高，还具有高致残率和高致死率的特点。对于幸存者而言，TBI往往会引发一系列严重的后果。在急性期，患者可能出现意识障碍、头痛、呕吐、肢体运动障碍等症状，严重时甚至会陷入昏迷，危及生命。而在康复期，患者可能面临长期的神经功能障碍，如认知功能下降、记忆力减退、情绪和行为异常等，这些问题严重影响患者的生活质量，使其难以回归正常的社会生活。此外，TBI还会给家庭和社会带来沉重的负担，包括医疗费用的支出、长期护理的需求以及对患者家庭和社会生产力的影响。

TBI后的病理生理过程十分复杂，涉及多个方面。在损伤后的急性期，会出现原发性损伤，即外力直接作用于脑组织导致的神经元、神经纤维和血管等结构的破坏。随后，在数小时至数天内，会发生继发性损伤，这是一个复杂的病理过程，涉及炎症反应、氧化应激、兴奋性毒性、细胞凋亡等多个病理生理机制。这些继发性损伤会进一步加重脑组织的损伤程度，导致神经功能障碍的恶化。

在TBI后的继发性损伤过程中，氧化应激和炎症反应起着关键作用。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内氧化与抗氧化系统失衡，导致活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）和活性氮（ReactiveNitrogenSpecies，RNS）等自由基产生过多，从而对细胞和组织造成损伤。在TBI后，由于脑组织的缺血缺氧、能量代谢障碍等原因，会导致ROS和RNS的大量产生，这些自由基会攻击细胞膜、蛋白质和核酸等生物大分子，导致细胞膜的脂质过氧化、蛋白质的氧化修饰和DNA的损伤，从而引起细胞的损伤和死亡。

炎症反应也是TBI后继发性损伤的重要组成部分。TBI会激活脑内的固有免疫细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，使其迅速活化。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞会释放大量的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TumorNecrosisFactor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等，这些炎症介质会进一步招募炎症细胞，如巨噬细胞和淋巴细胞等，导致炎症反应的级联放大。过度的炎症反应会导致神经元的损伤和死亡，破坏血脑屏障的完整性，加重脑水肿，从而进一步加重神经功能障碍。

核因子E2相关因子2（NuclearfactorE2-relatedfactor2，Nrf2）是细胞内重要的抗氧化和解毒转录因子，在维持细胞内氧化还原稳态和保护细胞免受损伤方面发挥着关键作用。在正常生理状态下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1）结合，处于无活性状态，主要存在于细胞质中。当细胞受到氧化应激、亲电试剂等刺激时，Keap1的半胱氨酸残基会发生修饰，导致其与Nrf2的结合能力减弱，Nrf2被释放并转移到细胞核内。在细胞核中，Nrf2与抗氧化反应元件（AntioxidantResponseElement，ARE）结合，启动一系列抗氧化酶和解毒酶基因的转录表达，如血红素氧合酶-1（HemeOxygenase-1，HO-1）、醌氧化还原酶1（NAD(P)H:quinoneoxidoreductase1，NQO1）、谷胱甘肽合成酶等。这些酶可以增强细胞的抗氧化能力，促进有害物质的代谢和排出，从而减轻氧化应激对细胞的损伤。

近年来，越来越多的研究表明，Nrf2信号通路在TBI后的神经保护中发挥着重要作用。激活Nrf2信号通路可以减轻TBI后的氧化应激和炎症反应，减少神经元的凋亡和坏死，促进神经功能的恢复。因此，深入研究Nrf2在TBI后的作用机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

胶质细胞是中枢神经系统中数量众多且功能复杂的细胞群体，主要包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等。在TBI后的病理生理过程中，胶质细胞发挥着重要作用。星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，具有多种重要的生理功能。在TBI后，星形胶质细胞会发生反应性增生和肥大，形成胶质瘢痕。胶质瘢痕在一定程度上可以限制损伤的扩散，为神经元的修复提供物理支撑，但过度