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药理学抗中枢退行性疾病药第1页，共39页，星期日，2025年，2月5日第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,是仅次于心血管疾病和癌症的常见病多发病。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidativestress）等假说受到广泛重视。目前疾病的临床疗效还难以令人满意。第2页，共39页，星期日，2025年，2月5日第一节抗帕金森病药帕金森氏病又名震颤麻痹，是一种常见的慢性进行性退变疾病。临床主要症状有肌肉震颤、僵直、运动困难、姿势和运动平衡失调。少数病人有记忆障碍和痴呆(原发性)。老年性血管硬化、脑炎后遗症、慢性锰中毒、长期服用抗精神病的药物均会引起震颤麻痹的症状。总称为帕金森氏综合征。第3页，共39页，星期日，2025年，2月5日一、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，是以静止性震颤、肌肉僵直、运动弛缓、姿势步态异常为主要特征的中枢神经退行性疾病。MonographbyJamesParkinson1817第4页，共39页，星期日，2025年，2月5日?50岁以上人群中患病率为500/10万，65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大。?常见的中老年人神经系统变性疾病。?半数左右成为严重脑残流行病学第5页，共39页，星期日，2025年，2月5日遗传因素环境毒素年龄老化氧化应激线粒体功能障碍兴奋性神经毒性学说多巴胺缺失学说……帕金森病病因及发病机制第6页，共39页，星期日，2025年，2月5日中脑黑质部位的多巴胺能神经元丧失，导致纹状体的多巴胺能神经递质大量减少，乙酰胆碱能神经功能相对占优势。病理改变第7页，共39页，星期日，2025年，2月5日帕金森病[病因病理]帕金森病的主要病变在黑质—纹状体多巴胺能神经通路，由于黑质中多巴胺神经元变性，DA合成减少，使纹状体中DA含量减少，造成黑质—纹状体通路多巴胺能神经功能不足，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生一系列肌张力提高的症状。DA递质起抑制作用，抑制脊髓前角运动神经元；ACh递质起兴奋作用，兴奋脊髓前角运动神经元。两者互相对抗，处于平衡状态，共同调节运动功能。第8页，共39页，星期日，2025年，2月5日基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。第9页，共39页，星期日，2025年，2月5日第10页，共39页，星期日，2025年，2月5日[实验证据]

▽提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。

▽耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。

▽帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。帕金森病第11页，共39页，星期日，2025年，2月5日第一节抗帕金森病药[治疗原则]恢复纹状体DA与ACh递质系平衡1、补充DA或激动DA受体：拟多巴胺药2、降低ACh：抗胆碱药第12页，共39页，星期日，2025年，2月5日二、拟多巴胺类药☆目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质－纹状体通路多巴胺能神经的作用。☆药物：

多巴胺前体药物（左旋多巴）

多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特）

左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）等。第13页，共39页，星期日，2025年，2月5日（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa,L-dopa）为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体药。[体内过程]L-dopa吸收后，首次通过肝脏，吸收量的95%以上在肝脏被多巴胺脱羧酶迅速转化为DA，进入脑内的L-dopa不足1%。而外周的DA对消化系统（恶心、食欲不振）、心血管系统有副作用（体位性低血压，心率失常）等。所以L-dopa常与外周多巴脱羧酶抑制剂合用（α-甲基多巴肼和苄丝肼）。第14页，共39页，星期日，2025年，2月5日左旋多巴（l