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2023基础胰岛素新时代：每周1次Icodec胰岛素的临床研究进展

摘要

回望胰岛素百年发展历程，基础胰岛素不断进行更新迭代，且已成为起始胰岛素治疗的优选。基础胰岛素日制剂临床应用的最主要障碍是每日注射给患者带来的困扰，从而降低治疗的依从性。在如此迫切的临床需求下，基础胰岛素周制剂Icodec胰岛素应运而生。Icodec胰岛素不仅具有独特的药理学和药代动力学特征，并且其疗效和安全性在Ⅱ期临床试验中得到了初步的验证。

糖尿病在世界范围内呈流行趋势，防控形势十分严峻。良好的血糖控制可预防或延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。我国必威体育精装版的流行病学调查资料显示，在接受治疗的成年糖尿病患者中，仅有50.1%得到充分的血糖控制[1]。胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，国内外糖尿病管理指南均建议，对于非胰岛素降糖药充分治疗后未达到个体化血糖控制目标的2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者应及时启动胰岛素治疗[2,3]。基础胰岛素作为基石性药物，其在血糖控制中发挥重要作用。然而，胰岛素治疗起始往往被拖延，患者依从性较差，这些是基础胰岛素日制剂面临的主要障碍。研究显示，减少注射次数可提高治疗接受度和患者依从性，从而改血糖控制[4.51。近年来，基础胰岛素周制剂Icodec胰岛素已进入临床研发阶段。我们将结合必威体育精装版的临床试验结果，对Icodec胰岛素的药理学特点、疗效、安全性等方面进行阐述。

一、基础胰岛素的应用现状与未被满足的临床需求

基础胰岛素可通过抑制糖原和脂肪分解、阻止糖异生、减少肝糖输出，保证每餐间和夜间血糖正常平稳；在空腹状态下与升血糖激素之间相互平衡，共同调控空腹血糖。皮下注射的外源性基础胰岛素可部分模拟正常人体的生理性基础胰岛素分泌，从而在糖尿病治疗中发挥重要作用[61。自1921年胰岛素被成功分离以来，基础胰岛素历经了从无到有、更新迭代的发展过程。基础胰岛素主要包括中效胰岛素的中性鱼精蛋白锌胰岛素 (neutralprotamineHagedorninsulin,NPH)、长效胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素(protaminezincinsulin,PZI)及长效人胰岛素类似物(如甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300、地特胰岛素、德谷胰岛素等)。动物源性胰岛素NPH和PZI已经逐步淡出临床应用，目前基础胰岛素主要为基因重组的NPH人胰岛素和长效人胰岛素类似物。其中，NPH人胰岛素通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋白结合，进而延迟胰岛素单体释放并进入血液循环的时间。然而，NPH人胰岛素作用持续时间仍不能满足覆盖24h的临床需要，且作用曲线具有明显峰值、吸收变异率大、低血糖发生风险较高。长效人胰岛素类似物是在人胰岛素的基础上进行化学结构修饰，延长作用持续时间，作用曲线平稳，峰值效应减弱，低血糖发生风险较低。

尽管新型基础胰岛素的临床推广有助于改善患者的血糖控制质量，但在临床实践中仍存在一些亟待解决的问题。患者对注射的恐惧、胰岛素给药的复杂性以及治疗管理频率增加，导致基础胰岛素治疗出现障碍。此外，长

期注射导致的皮下硬结、脂肪增生、感染等，使得治疗依从性变得更差。因此，减少注射次数可能有望克服胰岛素起始治疗延迟，提高患者依从性，减轻治疗管理负担，进而改善血糖控制。

目前已有胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA)从日制剂到周制剂的临床应用经验，并且GLP-1RA周制剂被证实较GLP-1RA日制剂可显著提高患者的依从性，改善血糖控制[7]。因此，基础胰岛素周制剂预计也可能产生类似的效果。除减少注射负担外，理想的基础胰岛素制剂还应具备如下特点：(1)药代和药效动力学能够模拟人体生理性基础胰岛素释放和作用模式，吸收稳定，吸收后无明显峰值；(2)生物利用度良好，血糖变异性低，血糖控制稳定；(3)安全方便，低血糖风险小。

二、Icodec胰岛素的药理学、药代和药效动力学特征

基础胰岛素周制剂设计不仅需要非常长的半衰期，而且需要确保降糖效果在1周内均匀分布。为了实现这一目标，Icodec胰岛素调整了下列4个关键特征：对白蛋白的高亲和力、对胰岛素受体的低亲和力、分子稳定性及溶解性。

Icodec胰岛素延续了地特胰岛素和德谷胰岛素研发过程中所使用的脂肪酸酰化技术，去掉人胰岛素B30位的苏氨酸，引入20碳的脂肪酸作为侧链，将其通过低聚乙二醇y-L-谷氨酸连接子与B29位的赖氨酸连接，