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肝-胰岛硬田胞轴在糖尿病和脂肪肝中的作用研究进展2024（附图）

从发现胰高血糖素至今已有百年,胰高血糖素的生理作用已超出了

对肝脏葡萄糖代谢的控，近年来发现，胰高血糖素在氨基酸和脂质代谢

中发挥更为重要的作用。胰高血糖素还可以延缓胃蠕动及胃排空，导致心

率增快，增加肾小球滤过，控肝脏脂肪酸氧化等［11一方面胰高血

糖素可以促进氨基酸代谢和尿素生成，同时氨基酸也可以刺激胰岛成田胞

增殖和胰高血糖素分泌，这提示肝脏与胰岛姗胞之间可能存在一个反馈

环路，即肝-胰岛猊胞轴［21胰高血糖素的相关通路及控关系见图10

副交感神经

注:GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP-1：胰高血糖素样肽.1

图1胰高血糖素代谢调控及肝.胰岛a细胞轴

01肝-胰岛成田胞轴

肝脏与胰腺起源于同一内胚层，具有相似的组织学特性［3］,二者

通过相关代谢物及激素发生紧密联系。研究显示，恶性胰高血糖素瘤患者

可出现坏死性迁移性红斑，其血浆代谢组学分析显示氨基酸含量极低，而

在补充氨基酸使其血浆浓度恢复正常后，患者皮疹可明显改善或治愈

［4-5］。将人胰岛移植到免疫缺陷小鼠体内，且阻断胰高血糖素受体

(glucagonreceptor,GCGR),会出现胰岛携田胞增生以及高氨基酸血

症等［6L但是这两种极端情况并未出现与血糖相关的严重代谢紊乱，提

示胰高血糖素对氨基酸代谢的作用可能大于对葡萄糖稳态的影响［4L据

此，Dean［2］和Holst等［5］提出肝-胰岛猊胞轴，并将其定义为一

种生理性反馈环路,即胰岛姗胞分泌胰高血糖素参与肝脏氨基酸代谢并维

持其稳态，同时氨基酸可反过来节胰高血糖素分泌和胰岛姗胞增殖。

新近研究发现肝-胰岛碇田胞轴与2型糖尿病(type2diabetesmellitus,

T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicattyliverdisease,

NAFLD)密切相关［1,4,7L

1.1肝-胰岛猊胞轴与糖代谢

肝-胰岛姗胞轴核心要素包括胰高血糖素和氨基酸。胰高血糖素与

其受体结合发挥不同的生理作用。GCGR属于B类G蛋白耦联受体家族,

广泛分布于肝脏、肾脏、心脏、胰腺、胃肠道等组织中，在肝脏表达最丰

富［1,8L胰高血糖素与GCGR在细胞膜表面结合，激活Gs蛋白进而激

活下游3,5-环单磷酸腺苜-CAMP依赖的蛋白激酶-环磷腺昔效应原件结

合蛋白-CREB节转录共激活因子2通路(CAMP-PKA-CREB-CRTC2),

控糖原分解和糖异生相关基因的转录，如糖原磷酸化酶和磷酸烯醇式丙

酮酸液激酶［9-11L同时激活Gq蛋白，活化磷脂酶C,增加1,4,5-三磷

酸肌醇的表达，进而通过内质网Ca2+释放激活下游级联信号，促进脂肪

酸氧化［11-12］.另外，机体血糖降低或升高可以通过神经体液节以

及旁分泌途径促进或抑制胰高血糖素的分泌。胰岛素、生长抑素等也可通

过旁分泌途径抑制胰高血糖素分泌［8L此夕卜，来自胃肠道的葡萄糖依赖

性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)

可分别刺激和抑制胰高血糖素分泌［13L中枢神经系统和副交感神经节

等也可参与节胰高血糖素的分泌和功能［14L

1.2肝-胰岛猊胞轴与脂代谢

胰高血糖素与其受体结合，通过肝内信号参与控脂代谢，激活

cAMP-PKA-CREB通路促进肉碱脂酰转移酶转录和脂肪酸隔化。另外，

胰高血糖素可使乙酰辅酶A短化酶失活，减少丙二酰辅酶A的生成，使游

离脂肪酸转向归氧化而非酯化，从而减少极低密度脂蛋白释放入外周血液

循环［15］o目前脂质对胰高血糖素的节尚存争议，缺乏深入的探讨

［8,13］。相关研究主要集中在脂肪酸对胰高血糖素的节上，而关于甘

油三酯和胆固醇的相关研究较少。多种形式的脂肪酸对胰高血糖素分泌刺

激作用不同，控机制复杂。研究显示，油酸盐或棕桐酸盐通过脂肪酸G

蛋白耦联受体信号传导、激活脂肪酸B氧化和L型Ca2+通道来促进胰高血

糖素分泌［161年轻男性静脉注射或口服乳剂